Cystisk fibrose-gen markerer forskjeller mellom laks og harr

Det vakte oppsikt da laksens genom ble fullstendig kartlagt i 2016, blant annet fordi fiskeoppdretterne straks så muligheten for å utvikle en ny laks som er bedre tilpasset et liv i oppdrettsanlegg. Nå har forskere også kartlagt genomet hos laksens relativt nære slektning, som ikke er fullt så berømt: harren.

– Til gjengjeld forteller harrens genom en annen og minst like interessant historie: om hvordan en mekanisme som kalles helgenom-duplisering kan skape nye muligheter for evolusjon av nye arter, forteller professor Kjetill S. Jakobsen ved CEES (Senter for økologisk og evolusjonær syntese) og Institutt for biovitenskap ved UiO.

Cystisk fibrose-gen skiller de to artene

– Når vi sammenlikner genene hos harr og laks, viser det seg at de to fiskeartene i stor grad har de samme genene. Forskjellen går isteden på at genene er regulert på ulike måter. Det mest interessante eksempelet gjelder et gen som forårsaker cystisk fibrose hos mennesker når det er en feil på det, forteller doktorgradsstipendiaten Srinidhi Varadharajan ved CEES og Institutt for biovitenskap.

Cystisk fibrose hos mennesker er en arvelig sykdom som skyldes en defekt i et protein som sørger for transporten av vann og ioner inn og ut av cellene. Denne defekten fører til at slimet som skilles ut i tarmkanalen, bukspyttkjertelen og i lungenes slimhinner blir svært seigt. Dette medfører igjen redusert lungekapasitet og økt risiko for luftveisinfeksjoner.

– Laks og harr får ikke cystisk fibrose, men det samme genet og proteinet spiller også her en rolle for transporten av vann og ioner inn og ut av cellene. Våre analyser viser nå at laksen har to kopier av dette genet, begge er aktive, men ulikt regulert. Harren har også to kopier, men der er bare den ene kopien aktiv, forteller Varadharajan.

– Vi tenker oss derfor at disse genene har en funksjon i laksens gjeller, som må regulere væskebalansen i cellene på ulikt vis når laksen befinner seg i ferskvann eller saltvann. Harren, derimot, kan klare seg med én aktiv kopi av dette genet fordi den oppholder seg i ferskvann hele tiden, tilføyer Jakobsen.

Helgenom-duplisering hos stamfaren

Forskerne ved CEES har ledet kartleggingen av harrens genom, som nå er publisert i det vitenskapelige tidsskriftet Genome Biology and Evolution. Forskerne visste allerede da arbeidet startet at det skjedde en helgenom-duplisering hos de to artenes stamfar for ca. 80 millioner år siden, men harrens genom kunne likevel by på flere overraskelser.

– Verken laksen eller harren har to komplette dupliserte sett av gener i dag. Nylige analyser gjort av andre forskergrupper tyder faktisk på at hele 75 prosent av dupliseringen var blitt borte igjen allerede før de to artene skilte lag for ca. 50 millioner år siden. Det er forholdsvis vanlig at dette skjer, forteller Srinidhi Varadharajan.

– I dag er det derfor bare en del av genene som fortsatt finnes i fire kopier hos de to fiskeartene, tilføyer Kjetill S. Jakobsen.

Helgenom-duplisering innebærer at en hendelse under kjønnscelledelingen fører til at antallet gener og kromosomer i cellene plutselig fordobles. Noen ganger fører det til at avkommet ikke blir levedyktig, men andre ganger kan resultatet bli det omvendte.

De fleste organismer er diploide, det vil si at cellene har to kopier av hvert kromosom – én fra far og én fra mor. Helgenom-duplisering fører i første omgang til at cellene inneholder fire kopier av hvert kromosom, og da sier biologene at organismen er tetraploid (etter det latinske ordet for «fire») eller polyploid (etter det latinske ordet for «mange»).

Helgenom-duplisering og polyploidi er forholdsvis sjelden i dyreriket, men tilstanden forekommer hos noen arter, som gullfisk, karpe, spiselig frosk – og samtlige arter i laksefamilien. Blant bregner og blomsterplanter er derimot polyploidi svært utbredt, og mange velkjente ville og ikke minst dyrkede planter – som tomat og raps – er polyploide. De dyrkede plantene har til dels fått menneskelig hjelp til å bli polyploide, mens hvetesortene vi bruker i dag er naturlig heksaploide – det vil si at de har seks kopier av hvert gen.

Et stort og et lite genom

Da CEES-forskerne skulle granske harrens genom, var de naturligvis nysgjerrige på om de to fiskeartenes ulike levesett var gjenspeilet i genene og kromosomene. Laksen er som kjent en anadrom fiskeart; det vil si at den fødes og gyter i ferskvann, men ellers lever mesteparten av livet i havet. Harren er derimot en ren ferskvannsfisk. Den mest åpenbare forskjellen forskerne fant, var altså at genet som har å gjøre med transporten av vann og ioner inn og ut av cellene er ulikt regulert hos de to artene.

Harren og laksen har for øvrig mange av de samme genene. Men til gjengjeld har de to fiskeartenes genomer, i alle fall strukturelt sett, utviklet seg i svært forskjellig retning.

– Harren har i dag et genom med til sammen 1,8 millioner basepar, mens laksens genom består av 3,2 millioner basepar. Harrens forholdsvis lille genom er fordelt på 100 kromosomer, mens laksens forholdsvis store genom er fordelt på bare 50 kromosomer, forteller Varadharajan.

– Men til tross for forskjellene, er antallet gener antakelig omtrent det samme hos de to artene. De som sekvenserte den atlantiske laksen oppdaget blant annet at genomet inneholdt mange lange og gjentatte sekvenser utenfor selve genene, men slike sekvenser er det færre av hos harren, utdyper Jakobsen.

Sekvenseringen av laksens genom ble gjort av et internasjonalt konsortium bestående av norske, canadiske, amerikanske, kinesiske og chilenske forskere. Arbeidet ble ledet av Norges miljø- og biovitenskapelige universitet (NMBU), mens Kjetill S. Jakobsen og andre CEES-forskere var partnere. Den vitenskapelige artikkelen om laksens genom ble publisert i Nature i april 2016.

Duplisering åpner evolusjonsdøren

Kartleggingen av harrens genom stemmer godt med en teori om at genomduplisering har vært viktig for evolusjonen av både planter og dyr, deriblant fisk.

– Artene får liksom flere gener å «velge» blant og blir friere til å utvikle ulike varianter av genene. Men det er antakelig enda viktigere at artene blir friere til å regulere gener på en ulik måte, påpeker Jakobsen.

– Fenomenet er forøvrig slett ikke ukjent i dupliserte gener hos mennesker. Vi har nemlig én hemoglobintype som fungerer i det tidligste embryostadiet, en annen hemoglobintype som fungerer senere i fosterstadiet og en tredje type som er aktiv i det voksne stadiet. Hvis vi bare hadde én eller to hemoglobintyper, ville det blitt vanskelig å få nok oksygen til cellene i tre så ulike stadier, utdyper han.

Harald Harr bidro med gener

Harren som nokså uvitende har donert sine gener til forskerne – la oss kalle ham Harald – ble tatt med stang i Glomma ved Evenstad i Stor-Elvdal av den daværende masterstudenten og fluefiske-entusiasten Kim Magnus Bærum i oktober 2012. Harald harr ble avlivet på humant vis, og vevsprøver fra kroppen hans ble tatt vare på og konservert.

Dette var en nokså uvanlig skjebne for en harr i sin beste alder, som ellers pleier å bli spist etter å ha blitt tatt på stang. Det latinske navnet Thymallus thymallus henspiller på at fiskekjøttet har en timian-liknende lukt som mange setter stor pris på. Harren er riktignok ikke så kjent og skattet i Norge som sin fete fetter laksen, men svenske og finske sportsfiskere kjører gladelig 40 mil og mer for å fiske harr i Norge.

Harren er en typisk elvefisk som er innvandret til Norge etter siste istid og som lever naturlig blant annet i vassdrag som en gang hadde forbindelse med den historiske Ancylussjøen: Trysilvassdraget, Glomma og Mjøsa. Menneskene har også båret den over fossene i Gudbrandsdalslågen, og derfra har den kommet seg over i Rauma. Etter at Ancylussjøen (ferskvann) utviklet seg til saltvann og dermed til Østersjøen, har harren også vandret inn i Norge via svenske og finske vassdrag til flere elver i Trøndelag, Nordland og Finnmark.

Spår flere sammenliknende genom-studier

De to CEES-forskerne tror ikke at den nye kunnskapen om cystisk fibrose-gener hos laks og harr uten videre kan brukes til utvikling av nye medisiner.

– Men det er likevel interessant å oppdage slike sammenhenger. Jeg tror at det kan være en nyttig øvelse å sammenlikne genomer mellom ulike arter, fordi det hjelper oss med å forstå mer av genenes funksjoner i ulike biologiske sammenhenger. Jeg tror derfor at vi vil se flere slike sammenliknende studier i fremtiden, spår Jakobsen.

Kartleggingen av harrens genom ble finansiert av Universitetet i Oslo, Norges forskningsråd og endringsmiljøet CELS (Centre for Computational Inference in Evolutionary Life Science) ved UiOs matematisk-naturvitenskapelige fakultet.

Sekvenseringen ble utført ved Norsk sekvenseringssenter (NSC) ved Universitetet i Oslo, samt ved McGill University i Canada.

Den vitenskapelige artikkelen:

Srinidhi Varadharajan, Simen R. Sandve, Gareth B. Gillard, Ole K. Tørresen, Teshome D. Mulugeta, Torgeir R. Hvidsten, Sigbjørn Lien, Leif Asbjørn Vøllestad, Sissel Jentoft, Alexander J. Nederbragt and Kjetill S. Jakobsen: The Grayling Genome Reveals Selection on Gene Expression Regulation after Whole-Genome Duplication. Genome Biology and Evolution doi: 10.1093/gbe/evy201