Image
lege som studerer et CT-bilde av lunger

Blodprøver kan avsløre hvem som har risiko for å utvikle lungekreft ti år før diagnosen. Foto: Colourbox

Risiko for lungekreft kan ses i blodet ti år i forveien

Kreft begynner med små endringer i cellenes arvestoff. Nå er det mulig å måle disse endringene på et tidlig tidspunkt – før kreften oppstår.

Lungekreft er fortsatt en av de hyppigste kreftsykdommene. Dødeligheten er høy fordi sykdommen ofte oppdages på et sent stadium. Dersom den oppdages tidlig, er overlevelsen bedre. Derfor er det svært viktig å finne metoder for å fange opp tidlige signaler på at sykdommen er på vei.

Hvor tidlig er det mulig å se hvem som står i fare for å utvikle kreft? Det var noe Trine Ballestad Rounge og hennes kollegaer tenkte mye på. Hun jobbet på Kreftregisteret og så hvilket enormt potensial det lå i dataene og biobankene som er lagret der. Hun er nå førsteamanuensis på Senter for Bioinformatikk og Farmasøytisk institutt på Universitet i Oslo, og benytter metoder for å analysere slike data. Norge er et av få land som har helseregistre som går langt bakover i tid. Dette er ganske unikt i verdenssammenheng. 

– Min innfallsvinkel er at det er mye god kreftforskning, men mye er rettet mot kreftbehandling, sier hun. Men det beste for pasientene og for samfunnet er at vi oppdager kreft før det blir kreft.

Måler baklengs

Mye forskning skjer ved at man samler inn prøver og måler disse underveis etter som tiden går for så å se hva som skjer i fremtiden. Rounge visste at det var mulig å koble data fra Kreftregisteret med prøver fra biobanker. På den måten er det mulig å gå bakover i tid for å lete etter tidlige tegn på at kreft er under utvikling. Hun og kollegaene fikk penger til å se på to store kreftformer: Lungekreft og tykk og - endetarmskreft. 

For å identifisere hvem som hadde en blodprøve i Janus serumbank og som senere utviklet lungekreft koblet de biobanken med Kreftregisteret. Janus serumbank er en biobank som lagrer blodprøver fra 318 628 nordmenn. Disse prøvene kommer fra helseundersøkelser, eller blodprøver fra blodgivere. De eldste prøvene er fra 1970-tallet. Dermed er det mulig å plukke ut prøver fra et stort antall nordmenn som utviklet lungekreft senere. Selv om det er mulig å koble prøvene sammen med kreftdata er det satt opp metoder som ivaretar personvernet. Forskningsgruppen har derfor ikke mulighet til å identifisere personer i dataene. Prosjektet er godkjent av Regionale komiteer for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk (REK).

– Det vi hadde, som få andre har tilgang til, er prøver som er tatt før personen får en kreftdiagnose, forteller Rounge. Samtidig hadde vi blodprøver fra friske personer som ikke har fått kreft som vi kunne sammenlikne krefttilfellene med.

Tidlige indikasjoner på kreft

Forskningsgruppen viste at noen av de første endringene som kan knyttes til kreftutvikling er en mengde små RNA som regulerer cellenes produksjon av proteiner. De lurte på om dette var noe som kunne måles i blodet?

Dermed begynte jakten på tidlige biomarkører for kreft. 

Fakta

RNA

  • RNA er molekyler som ligner små biter av arvestoffet DNA. RNA er viktige for produksjon av proteiner i cellene eller regulering av hvor mye proteiner som blir produsert.

– Målet var å se hvor tidlig vi kan se en endring i RNA, og særlig de små RNA-molekylene som regulerer proteinproduksjonen i prøvene hos de som utvikler kreft sammenliknet med de som holder seg friske, sier Rounge. 

Hun forteller at de aller fleste kreftformene utvikler seg over lang tid. Ifølge henne er det en dynamisk prosess og derfor er også RNA-signalene dynamiske. 

– De første tidlige signalene kan vi plukke opp allerede åtte til ti år før en lungekreftdiagnose, forklarer Rounge.

Kreft er en trinnvis prosess

Rounge og kollegaene hennes fant mange forskjeller mellom friske personer og de som senere utviklet kreft, men et problem var å skille mellom signaler knyttet til kreftutvikling og signaler knyttet til livsstilsfaktorer. Var det en mulighet for at forskjellene de så var knyttet til røyking, kroppsmasseindex, fysisk aktivitet eller noe helt annet? Et av valgene de gjorde var å ta bort ikke-røykere fra analysene, for å unngå å finne røykerelaterte signaler. 

– Det er svært få som ikke røyker som utvikler lungekreft, så det har vi valgt å ta bort, forklarer Rounge. 

Forskerne har korrigert for disse faktorene. Likevel understreker Rounge at røyking er den største risikoen for å utvikle lungekreft. 

Fakta

Forskerne bak studien

Trine Ballestad Rounge
Hilde Langseth
Robert Lyle
Sinan Ugur Umu

De tidligste signalene som plukkes opp har ikke vært sett på som typiske kreftsignaler, men er relatert til cellenes kommunikasjon. Dette er en dynamisk prosess forklarer Rounge. Så når prøvene er tatt to til tre år før en lungekreftdiagnose forteller Rounge at de finner mer typiske kreftmarkører. 

– Det som overrasket oss er at vi kan se kreftrisiko så tidlig ut ifra det RNAet som sirkulerer i blodet, sier hun.

Hun forteller at det er to hovedtyper av lungekreft. Disse har hver sin type signaler og det er noen forskjell på om prøvene er tatt nær eller fjernt fra diagnosetidspunktet. 

Hvilken nytte kan vi ha av tidlig biomarkører?

Biomarkører vil kunne forutsi lungekreft før dette kan ses på en CT-scanning. Det vil kunne gå mange år fra en risikomarkør sees i en blodprøve før det er mulig å se noe som helst på bildene. 

– Det disse biomarkørene vil være veldig gode til er å finne ut hvem som skal følges opp i et eventuelt fremtidig lungescreening-program, forklarer Rounge. 

Kan målrette hvem som skal screenes

Trine Ballestad Rounge. Foto: Elina Melteig

Hun håper at i fremtiden vil de som har en forhøyet risiko for å utvikle lungekreft, for eksempel røykere, kunne ta en blodprøve. Basert på prøven vil de målrette hvem som bør følges opp med lav-dose CT-scanning. Dette vil kunne spare samfunnet for mye tid og penger, og det vil være bra for dem som er i risikogruppen fordi kreft muligens kan oppdages tidligere. Det gir høyere sannsynlighet for å få god behandling og overleve, sier Rounge. 

Samtidig advarer hun mot både positive og negative sider ved screening: 

– I løpet av alderdommen får vi alle celleforandringer. Spørsmålet er når vi skal behandle? Noen ganger ordner kroppen opp selv. 

Maskinlæring

Metoden forskerne har brukt bygger på en teknikk kalt maskinlæring. I begynnelsen av prosjektet så de på ett og ett RNA-molekyl av gangen og gjorde statistiske tester. 

–Det var flere av molekylene som viste en klar sammenheng med kreft.  

Derfor valgte forskerne å bruke maskinlæring-metoden. Rounge forteller at metoden kan brukes for å gjenkjenne mønstre i store datasett.

– Maskinlæring blir ikke bedre enn den informasjonen vi gir den, sier Rounge. Nå har vi gitt den informasjon fra en spesifikk biobank med prøver tatt mange år før kreftdiagnosen. Da må vi sjekke at vi får de samme resultatene når vi gir analysen informasjon fra flere ulike biobanker. 

Må teste biomarkørene i flere datasett

Fakta

Samarbeidspartnere

Kreftregisteret ved Janus Serumbank

Oslo Universitetssykehus

Norsk sekvenseringssenter 

Universitetet i Oslo

Inven2

Rounge forteller at hvis de hadde gitt maskinenlæringsanalysen prøver fra kvinner er det ikke sikkert at den ville kjenne igjen det samme mønsteret i kreftprøver fra menn. Derfor må de bevise at metoden fungerer generelt før det er mulig å anvende den klinisk. For å teste dette har forskerne satt i gang med et samarbeid med studiene Kvinner og Kreft og HUNT-undersøkelsen. 

– Dersom vi kan finne en metode som gjelder på tvers av alle biobankene, da har vi truffet blink. Det som gjenstår etter det er å finne en mer målrettet test, sier Rounge. 

Det betyr at det fremdeles vil ta noe tid før en enkelt blodprøve vil kunne gi svar om hvilken risiko du har for å utvikle lungekreft. 

Les forskningsartiklene:

Umu SU, Langseth H, Keller A, Meese E, Helland Å, Lyle R, Rounge TB. A 10-year prediagnostic follow-up study shows that serum RNA signals are highly dynamic in lung carcinogenesis. Mol Oncol. 2020 Feb;14(2):235-247. doi: 10.1002/1878-0261.12620. Epub 2020 Jan 10. PMID: 31851411; PMCID: PMC6998662.

Rounge, T.B., Umu, S.U., Keller, A. et al. Circulating small non-coding RNAs associated with age, sex, smoking, body mass and physical activity. Sci Rep8, 17650 (2018). https://doi.org/10.1038/s41598-018-35974-4

Umu SU, Langseth H, Bucher-Johannessen C, Fromm B, Keller A, Meese E, Lauritzen M, Leithaug M, Lyle R, Rounge TB. A comprehensive profile of circulating RNAs in human serum. RNA Biol. 2018 Feb 1;15(2):242-250. doi: 10.1080/15476286.2017.1403003. Epub 2017 Dec 8. PMID: 29219730; PMCID: PMC5798962.

Sinan U Umu, Hilde Langseth, Verena Zuber, Åslaug Helland, Robert Lyle, Trine B Rounge (2022) Serum RNAs can predict lung cancer up to 10 years prior to diagnosis eLife 11:e71035