Image
""

En bakterie som har fått membranen ødelagt av antimikrobielle peptider. Det grønne er kromosomer som lekker ut av bakterien. Foto: Vader1941/Wikimedia Commons (CC BY-SA 4.0)

Slik går de bittesmå peptidene løs på og ødelegger bakteriene

Antibiotikaresistente bakterier utgjør en stadig større trussel. Antimikrobielle peptider kan kanskje gi oss nye legemidler.

Nå som vi står midt oppe i en viruskrise, er det lett å glemme den kanskje enda større trusselen fra de antibiotikaresistente bakteriene.

I siste halvdel av forrige århundre ble det hele tiden utviklet nye typer antibiotika som kunne forsvare oss mot de farlige bakteriene. Nå hører vi stadig om bakterier som ikke lar seg stoppe og som nesten er umulige å bli kvitt.

– Det forskes lite på å finne nye typer antibiotika. Det har stagnert litt, og man ser gjerne også at resistensen kommer umiddelbart etter at man oppdager en ny type, sier Josefine Eilsø Nielsen.

Hun har nettopp tatt doktorgraden ved Kjemisk institutt på UiO og er en av dem som ser etter andre alternativer enn antibiotika i den pågående krigen mot bakteriene.

– Jeg har forsket på det som kalles antimikrobielle peptider. De finnes naturlig i mennesker og dyr, sier Nielsen til Titan.uio.no.

Peptider består av aminosyrer, de samme byggesteinene som proteiner, men de er veldig mye mindre enn proteinene.

Må ned på molekylnivå

Antimikrobielle peptider kan, som navnet litt kronglete sier, ødelegge mikrober. Mikrober er ikke bare bakterier, men omfatter også andre mikroskopiske organismer som virus og sopp. Men det er bakterier Nielsen har studert.

– Jeg er langt fra den første som har denne ideen. Det blir gjort stor forskningsinnsats på antimikrobielle peptider, men det er dessverre ganske få som har nådd fram, sier Nielsen, som har studert ved Farmasøytisk institutt og jobbet i Legemiddelverket før hun kastet seg over kjemidoktorgraden.

Legemiddelet Colistin er basert på et antimikrobielt peptid, men på grunn av mulige bivirkninger benyttes det ikke før alt annet har slått feil.

– Antimikrobielle peptider går ikke bare løs på bakterier, men også virus og sopp, sier Josefine Eilsø Nielsen.

– Det er et legemiddel som bare brukes som siste utvei ved behandling mot multiresistente bakterier, forteller Nielsen.

For å komme videre trengs blant annet bedre kunnskap om hvordan disse peptidene faktisk fungerer. Helt ned på molekylnivå, der Nielsen befinner seg.

– Hvis vi finner ut hva som skjer på molekylært nivå, kan det hjelpe samarbeidspartnerne våre som jobber med å finne nye legemidler.

Membranen blir forstyrret

Nielsen har undersøkt hva de antimikrobielle peptidene gjør med membranen, det beskyttende laget som ligger rundt bakteriecellen. Det har vært kjent at peptidene kan ødelegge membranen, men man har ikke visst akkurat hvordan det skjer.

– Tidligere forskning sier at peptidene lager porer i bakteriemembranen og dermed ødelegger balansen i membranen og på den måten dreper bakterien.

Men slike porer fant hun ikke bevis for da hun undersøkte membranen nærmere ved hjelp av røntgen og det som kalles nøytronspredning. Det siste innebærer at de sender en nøytronstråle mot en prøve der peptider «angriper» en kunstig bakteriemembran.

– Bakteriemembranen består av to lag, og man vet at det skjer transport av fettsyrer mellom det ytre og det indre laget. Men det går ekstremt sakte, sier Nielsen.

– Dette endret seg når vi tilsatte antimikrobielle peptider. Transporten mellom indre og ytre lag akselererte ekstremt.

Disse fettsyrene kalles lipider. De finnes også i membranen til noen virus og andre celler.

– Vi så også at ganske små endringer i transporten av disse lipidene i cellemembranen potensielt var nok til å drepe bakterier.

– I utgangspunktet er dette utrolig velregulert og balansert. Med en gang man roter med noe av det som er naturlig, kan det være nok til å ta livet av bakteriecellene, sier Nielsen.

Virus, sopp, alzheimer og diabetes

Hvis det er nok å skape litt ubalanse, vil det være mye lettere å etterligne i et legemiddel enn å lage porer i membranen, slik man trodde før.

– Siden de antimikrobielle peptidene virker på membranen i seg selv og ikke er avhengig av å trenge inn i bakterien, er det vanskeligere for bakterien å forsvare seg. Det er også mindre tilfeller av resistens, sier Nielsen.

Det er fortsatt veldig langt frem til nye legemidler som kan gå løs på bakterier, men kunnskapen om hva det er som foregår, har kommet et skritt videre. Nielsen skal forske videre på disse peptidene når hun snart setter seg på flyet til California for å gå inn i en postdoktor-stilling på det berømte Stanford-universitetet.

– Det som er spennende, er at de antimikrobielle peptidene ikke bare går løs på bakterier, men også virus og sopp. De har en veldig bred effekt, sier Nielsen.

Ved Stanford skal hun se nærmere på peptidet LL-37, som finnes i menneskekroppen og er en del av det medfødte immunforsvaret vårt.

– Det jeg skal jobbe videre med, er å se på hvordan LL-37 også regulerer andre ting enn bakterieinfeksjoner. Om det for eksempel kan påvirke utviklingen av Alzheimers sykdom eller diabetes type 2, sier Nielsen.

Vitenskapelig artikkel:

Nielsen, Bjørnestad, Pipich, Jenssen og Lund: Beyond structural models for the mode of action: How natural antimicrobial peptides affect lipid transport. Journal of Colloid and Interface Science, januar 2021.