Kjemi-forskerne brukte Poirot-logikk for å avsløre Grignard-reaksjonen

De to UiO-kjemikerne visste at den vitenskapelige artikkelen de hadde skrevet kom til å vekke litt oppsikt, for de hadde jo avslørt den 120 år gamle Grignard-reaksjonens innerste hemmeligheter. Dette er en berømt og viktig reaksjon, men den var fortsatt dårlig forstått.

– Men vi hadde virkelig ikke ant at vi skulle få så mye oppmerksomhet. De første dagene etter publiseringen gikk vi bare rundt og telte og frydet oss. «Nå har vi hatt 1000 views på artikkelen vår. Nei, nå er det 2000!» Og sånn fortsatte det ganske lenge, forteller professor Michele Cascella.

Den vitenskapelige artikkelen ble publisert av Journal of the American Chemical Society 2020 i midten av januar, og ni måneder senere var artikkelen oppe i 23 000 visninger. Du kommer ikke stort nærmere en «kioskvelter» når det gjelder vitenskapelige artikler om kjemi.

Oppmerksomheten skyldes blant annet at dette er en av verdens aller mest kjente og anvendelige kjemiske reaksjoner, som er pensum på grunnkursene i organisk kjemi ved universiteter over hele verden. Men hvordan reaksjonen egentlig fungerer, var det ingen som visste da Eisenstein og Cascella begynte sitt detektivarbeid for fem-seks år siden.

Det er for øvrig ikke langt mellom detektiv-referansene i denne saken, for Grignard-reaksjonen har lenge vært sett på som en «cold case»; altså et gammelt og uløst mysterium.

Den organiske kjemiens fødsel

Den franske kjemikeren Victor Grignard oppdaget ikke bare reaksjonen som fikk hans navn, mener Cascella.

– Nei, for oppdagelsen fungerte også som den moderne organiske kjemiens fødsel. Dette var jo den første reaksjonen som kunne brukes til å skreddersy kjemiske bindinger mellom karbonatomer, forteller han.

– Når du har noen molekyler og vil bruke dem til å lage andre molekyler, må du i virkeligheten bryte kjemiske bindinger mellom noen atomer og etablere nye kjemiske bindinger mellom andre atomer. Men det er vanskelig å bryte sterke bindinger, og bindingen mellom to karbonatomer er veldig sterk. Francois Grignard ga oss den første reaksjonen som kunne brukes til å bryte og etablere nye bindinger mellom karbonatomer, utdyper professor Odile Eisenstein.

Victor Grignards oppdagelse var så stor at den straks ble anerkjent blant andre forskere, til de grader at han fikk nobelprisen i kjemi allerede 12 år senere. Deretter har reaksjonen blitt brukt til å lage så mange slags nyttige produkter at det er umulig å ramse opp alle sammen.

– Det er ekstra imponerende at Grignard oppdaget denne reaksjonen før de kjemiske bindingene var oppdaget, og før atomets struktur var ordentlig forstått, tilføyer Cascella. Reaksjonen ble nemlig oppdaget bare tre år etter at Joseph John Thomson hadde oppdaget elektronene.

Grignards oppdagelse skjedde også samme år som Max Planck definerte Plancks konstant, som nå inngår i alle kvantemekaniske beregninger. Det var fortsatt flere år igjen før  Ernest Rutherford oppdaget atomkjernen og klarte å beskrive atomets struktur ble beskrevet; det skjedde i 1911.

Dette er Grignard-reaksjonen

Grignards oppdagelse begynner med at finknust magnesium lar seg oppløse i eter som er tilsatt bromalken. Da blir det dannet et stoff som kalles Grignard-reagensen, og denne kan reagere med mange ulike stoffer som ketoner, aldehyder og alkener.

I parentes bemerket: Et alken er et stoff som bare består av karbon og hydrogen og er «umettet» – i den forstand at minst to karbonatomer er knyttet til hverandre med en dobbeltbinding. Når stoffet heter bromalken, betyr det at minst ett av hydrogenatomene er byttet ut med brom.

Grignard-reaksjonen fører til at det blir dannet alkoholer med utgangspunkt i de opprinnelige molekylene, og alkoholene kan igjen brukes som råstoff i produksjonen av en lang rekke nye produkter. Det er ikke bare at reaksjonen er anvendelig; den er også lett å få til. Du kan i prinsippet starte hele prosessen bare ved å riste på ingrediensene i et reagensrør.

Men – hvordan så denne Grignard-reagensen ut? Det klarte ikke datidens kjemikere å finne ut, men det var i alle fall snakk om en negativt ladet organisk forbindelse med magnesium. Det viktigste var uansett at reaksjonen virket, selv om kjemikerne ikke forstod den.

– Men det har vært veldig frustrerende for oss kjemikere at vi ikke forstod hvordan en så fundamental kjemisk reaksjon fungerer på molekylnivået. Mangelen på kunnskap førte blant annet til at det var vanskelig å optimalisere prosessen, forteller Eisenstein. Men nå som reaksjonen er forstått kan forskerne kaste seg over den, bytte ut et stoff her og justere litt på temperaturen der, og gjøre sånt som kjemikere er eksperter på.

Alle var mistenkte – og skyldige

For å gjøre en lang historie kort: Eisenstein og Cascella har påvist at Grignard-reagensen ikke er ett molekyl, men isteden et omskiftelig molekyl som kan forandre både form og kjemisk sammensetning. De har klart å kartlegge en hel prosess der molekylene i løsningsmidlet knytter seg til magnesiumatomene og forlater dem igjen, i en slags molekylær dans.

Dette fører til at det til enhver tid eksisterer mange litt forskjellige Grignard-reagenser i den kjemiske reaksjonen, som danner det forskerne kaller en Schlenk-likevekt. Men hvilke varianter av Grignard-reagensen var det egentlig som reagerte og førte til at det ble dannet nyttige stoffer?

Dette var det store mysteriet, men nå tar vi konklusjonen først:

– Du har sikkert lest Agatha Christies kriminalroman Mord på Orientekspressen eller sett en av filmatiseringene, som den stjernespekkede fra 1974. Der finner mesterdetektiven Hercule Poirot til slutt ut at alle de mistenkte var skyldige, og slik er det også i Grignard-reaksjonen. Alle de mistenkte bidrar på sin måte! Du kan si at den ene reagensen åpner døra mens den andre holder utkikk og den tredje overmanner drapsofferet, og så videre, forteller Eisenstein.

– Noen av Grignard-reagensene er raske, andre er litt tregere, men alle bidrar. Det er dette som er grunnen til at kjemikerne som undersøkte reaksjonen i laboratoriene ikke klarte å beskrive den. Grignard-reaksjonen er egentlig en hel gruppe kjemiske reaksjoner som foregår samtidig i den samme løsningen, utdyper Cascella.

Beregninger istedenfor eksperimenter

Michele Cascella og Odile Eisenstein har ikke brukt tradisjonelle og hederskronede laboratoriemetoder som for eksempel massespektrometri og spektroskopi for å finne ut av Grignard-reaksjonens innerste hemmeligheter. De har isteden brukt matematisk modellering og datasimulering, som er en hovedaktivitet ved Hylleraas-senteret hvor begge er ansatt som forskere. Og så har de naturligvis brukt sine "little grey cells" flittig, i beste Poirot-stil.

Hylleraas-senteret er et Senter for fremragende forskning ved Universitetet i Tromsø og Universitetet i Oslo. Her skal 50–60 forskere bruke årene fram til 2027 til å undersøke komplekse kjemiske systemer, nær sagt uansett hvor de måtte finnes. Målet er det som senterlederne kaller «Kjemifagets hellige gral»: De vil lære seg å bruke matematisk modellering og datasimulering til å beregne hvordan nye kjemiske bindinger kan brytes og lages i et komplekst miljø – slik at de kan lage helt nye kjemiske stoffer.

Hylleraas-senteret var altså det rette stedet for to forskere som ville avsløre Grignard-reaksjonens hemmeligheter. Her hadde de anledning til å modellere både reagensene og løsningsmidlene i reaksjonen på en realistisk måte, og til slutt klarte de å identifisere de mange ulike «mistenkte» molekylene som eksisterer i en Schlenk-likevekt.

Odile Eisenstein snakker om «dansepar» når hun forteller om de mange reaksjonene. Dansingen foregår ved at ett molekyl reagerer med et annet molekyl, slik at de for eksempel bytter et magnesium-molekyl mellom seg.

– Vi fant for det første ut at nesten alle danseparene endte opp med å danne stabile bindinger mellom karbonatomer. For det andre: Vi fant ut at de ulike danseparene utfører ulike dansetrinn, det vil si at de reagerer via ulike mekanismer, forteller Eisenstein.

Startet med en spøk i 2014

Eisenstein og Cascella har jobbet med Grignard-reaksjonen innimellom andre ting i flere år, men samarbeidet mellom dem begynte i prinsippet i september 2014. Michele Cascella var nylig blitt ansatt som førsteamanuensis i teoretisk kjemi ved UiO, og Odile Eisenstein var for lengst en internasjonal størrelse innen det unge faget beregningskjemi. Da Eisenstein skulle motta en æresdoktorgrad ved UiO gikk Cascella naturligvis for å bivåne seremonien.

Etter at Eisenstein hadde holdt et entusiastisk takke-foredrag om alle de fantastiske tingene som var i ferd med å bli mulig ved hjelp av beregningskjemi, utfordret professor Mats Tilset henne til å si noen ord om hvilke kjemiske reaksjoner som var dårlig forstått. Eisenstein svarte med å hevde at Grignard-reaksjonen var selve prototypen på en slik reaksjon, den var kanskje til og med altfor kompleks til å kunne bli forstått.

Den uttalelsen fikk Cascella til å spisse ørene, for dette var jo den første organiske kjemiske reaksjonen han hadde lært om som ung student ved La Sapienza-universitetet i Roma for 25 år siden.

– Jeg visste nemlig ikke at denne reaksjonen var så dårlig forstått, så jeg kontaktet Odile etterpå fordi jeg mente at det burde være mulig å løse dette problemet. Dermed begynte vi begge å se nærmere på Grignard-reaksjonen, først nærmest som en spøk. Men så ble jo prosjektet mer og mer interessant etter hvert, forteller Cascella.

Kunnskap kan brukes til forbedring

Nå som forskerne har funnet ut hvordan Grignard-reaksjonen virker, kan de starte på det møysommelige arbeidet med å forbedre den. Kjemikere jobber nemlig hele tiden med å raffinere kjente prosesser ved å erstatte alle reagenser som er giftige og/eller kostbare, med andre reagenser som er rimelige og ufarlige.

I dette tilfellet er magnesium verken spesielt kostbart eller giftig, men kanskje det går an å finne på noe lurt slik at Grignard-reaksjonen kan fungere med andre metaller – som natrium? Natrium er jo et av de billigste grunnstoffene som finnes, og alle bruker natriumforbindelsen salt som tilsetningsstoff i maten hver eneste dag.

– Natrium alene er rett og slett for reaktivt, det «brenner opp» de andre ingrediensene. Men kanskje vi kan finne tilsetningsstoffer som gjør det mulig å bruke natrium likevel. Vi håper uansett at den nye forståelsen av Grignard-reaksjonen kan bidra til utviklingen av en ny, grønn, fornybar og billig kjemi basert på ikke-toksiske grunnstoffer, drømmer Cascella.

– Det er i prinsippet alltid bedre med mer kunnskap som setter oss i stand til å forstå de grunnleggende aspektene ved det vi jobber med. Når vi vet hvordan vi kan bake en kake, kan vi også finne ut hvordan vi kan bruke nye kryddere og tilsetningsstoffer for å bake en kake som smaker enda bedre og ser vakrere ut. Det er fortsatt en vei å gå før nye anvendelser kan komme ut av dette, men vi mener at vi har gjort et viktig skritt fremover. Nå vet vi nemlig i hvilken retning vi skal gå, kommenterer Eisenstein.

Odile Eisenstein og Michele Cascella har ikke gjort alt arbeidet alene. Professor Jürgen Gauss ved Johannes Gutenberg-Universitetet i Mainz (Tyskland) er ekspert på kvantekjemi og bidro vesentlig til å identifisere rekkefølgen av de ulike reaksjonene som forekommer i prosessen. Artikkelens førsteforfatter er Raphael Mathias Peltzer, som studerte Grignard-reaksjonen i forbindelse med doktorgraden han tok i 2018.

Kontaktpersoner:

Professor Odile Eisenstein, Hylleraas-senteret og Kjemisk institutt

Professor Michele Cascella, Hylleraas-senteret og Kjemisk institutt

Mer informasjon:

Derek Lowe: The Good Ol’ Grignard. Commentary in Science Translational Medicine, 6. February 2020.

Sam Lemonick: Simulations unveil Grignard reactions’ complex mechanism. Chemical and Engineering News, February 19, 2020.

Odile Eisenstein får internasjonal kjemipris. Publisert i forskning.no 9. mai 2017

Les mer på Titan.uio.no:

Forskerne ved Hylleraas-senteret jakter på kjemiens hellige gral. Publisert 14. november 2019

Leter etter bakterienes svake punkter ved å lage modeller av membranene deres. Publisert 8. mai 2017
Derfor kan du se infrarødt lys. Publisert 31. desember 2015

Vitenskapelige artikler:

Raphael Mathias Peltzer, Jürgen Gauss, Odile Eisenstein and Michele Cascella: The Grignard Reaction – Unraveling a Chemical Puzzle. Journal of the American Chemical Society 2020, January 17, 2020.

Raphael M. Peltzer, Odile Eisenstein, Ainara Nova and Michele Cascella: How Solvent Dynamics Controls the Schlenk Equilibrium of Grignard Reagents: A Computational Study of CH₃MgCl in Tetrahydrofuran. Journal of Physical Chemistry B, March 30, 2017.

David Balcells, Eric Clot, Stuart A. Macgregor, Feliu Maseras and Lionel Perrin: A Career in Catalysis: Odile Eisenstein. ACS Catalysis, October 17, 2019.

Dietmar Seyferth: The Grignard Reagents. Organometallics, March 16, 2009.

Georges Bram, Eric Peralez, Jean-Claude Négrel, Michel Chanon: Victor Grignard et la naissance de son réactif. Comptes Rendus de l'Académie des Sciences - Series IIB - Mechanics-Physics-Chemistry-Astronomy, August 1997.