Artikkel

Ny antibiotika-idé: Vil hindre bakteriene i å feste seg

Bakterier som Yersinia enterocoloitica bruker klebrige utvekster for å feste seg til et underlag
Tarmbakterien Yersinia enterocolitica bruker bittesmå, klebrige hår når den fester seg til et underlag. Uten de hårene blir bakterien harmløs. Illustrasjon: Barth van Rossum, FMP Berlin

Ny antibiotika-idé: Vil hindre bakteriene i å feste seg

Flere typer antibiotika dreper bakterier for eksempel ved å ødelegge celleveggen deres eller ved å forstyrre proteinsyntesen. Men nå lanserer forskere ved UiO en helt ny idé: De vil hindre bakteriene i å feste seg til et underlag, for da kan bakteriene heller ikke forårsake infeksjoner eller andre skader.

Dirk Linke, Marcella Rydmark og Jack C. Leo
Tre av deltakerne i forskergruppen: F.v. Dirk Linke, Marcella Rydmark og Jack C. Leo. Foto: Bjarne Røsjø Bruk bildet.

Forskerne Dirk Linke, Marcella Rydmark og Daniel Hatlem ved Institutt for biovitenskap foreslår nå en ny metode for å ta knekken på tarminfeksjonsbakterien Yersinia enterocolitica, som forårsaker alvorlig diaré hos anslagsvis ti millioner barn hvert år – hovedsakelig i verdens fattigste land.

Men den nye metoden bør også kunne brukes til å bekjempe skadelige bakterier og biofilm – samfunn av bakterier som er festet til en overflate – på for eksempel proteser og implantater. Samtidig kan metoden gi den farmasøytiske industrien et nytt våpen i kampen mot de antibiotikaresistente bakteriene, som er et stort og voksende problem i både rike og fattige land.

I tillegg ser forskerne for seg flere mulige anvendelser i for eksempel shippingbransjen og oppdrettsbransjen, hvor bakterier og biofilmer kan være et stort problem. Det hele handler om å angripe bakteriene på en helt ny måte, forteller forskerne.

Vil ta vekk bakterienes «borrelås»

– Hvis bakterier skal kunne forårsake en infeksjon, må de først være i stand til å feste seg til en celle. Det samme gjelder når bakterier danner biofilmer; da må de feste seg til en overflate. I løpet av evolusjonen har bakteriene utviklet en rekke «teknikker» som gjør dette mulig, forteller professor Dirk Linke.

YadA-proteinet har en energisparende metode for å trenge gjennom to cellemembraner.
YadA-proteinet har en energisparende metode for å trenge gjennom to cellemembraner. Illustrasjon: Leo, Grin og Linke.

– En av de viktigste knepene bakterier bruker når de skal feste seg til en celle eller til en annen slags overflate, går ut på å produsere noen svært klebrige molekyler – adhesiner – som dekker bakteriecellens overflate. Dermed kan en bakterie bruke adhesinene til å feste seg til et underlag, eller til å lage en biofilm ved å feste seg til andre bakterier. Ved å forstyrre produksjonen av adhesinene kan vi potensielt bekjempe infeksjoner allerede i startfasen – altså før symptomene oppstår, tilføyer postdoktor Marcella Rydmark.

Adhesinene består egentlig av en slags lange tråd- eller hårformede proteiner med en klebrig tupp. Hårene kan vokse så tett at de mer eller mindre dekker bakteriecellens overflate, omtrent som om bakterien skulle være dekket av en borrelås.

Dirk Linke, Marcella Rydmark og Daniel Hatlem er nå de første som har beskrevet hvordan disse borrelås-aktige hårene – altså adhesinene – produseres inne i bakteriecellene og transporteres til overflaten. De har også studert hvordan det er mulig å blokkere denne prosessen. De nye funnene ble presentert i en vitenskapelig artikkel som nylig ble publisert i Molecular Microbiology.

– En blokkering av adhesinene vil i praksis føre til at bakteriene mister evnen til å feste seg til noe som helst. Da kan de heller ikke lage biofilm eller forårsake infeksjoner, mener forskerne.

Langsiktig arbeid

Det er et langsiktig arbeid gjennom mer enn ti år som ligger bak den nye oppdagelsen. For ca. to år siden fortalte forskere fra Dirk Linkes gruppe at de hadde oppdaget adhesinet som Yersinia-bakterier bruker til å feste seg til menneskeceller når de forårsaker alvorlige sykdommer. Og nå har de altså oppdaget hvordan de kan blokkere produksjonen av dette adhesinet.

Det er grunn til å tro at adhesin-liknende overflateproteiner ikke bare er med på å forårsake diaré, men at de også spiller en rolle for utviklingen av andre sykdommer, som for eksempel tuberkulose, pest og cystisk fibrose.

Kunstige hofter og andre kirurgiske implantater blir av og til dekket av biofilm, noe som kan gi så alvorlige infeksjoner at implantatene må tas ut igjen. Det er også forholdsvis vanlig at personer med urinveisinfeksjoner får dannet biofilm-liknende strukturer inne i cellene langs urinveiene, og dette kan fungere som et reservoar for nye infeksjoner.

– Vi mener derfor at det er et stort fremskritt når vi nå har vist hvordan vi kan blokkere produksjon av et «borrelås-protein» hos en bakterie. Men jeg vil presisere at det ennå vil ta tid før vi kan presentere et nytt medikament. Vi snakker kanskje om både fem og ti år med fortsatt forskning og utviklingsarbeid, forteller Linke.

Ti millioner barn smittes årlig av diaré

Dirk Linke og hans forskergruppe har i første omgang konsentrert seg om et spesielt adhesin-molekyl fra bakterien Yersinia enterocolitica, som er en viktig årsak til diaré i fattige land. Der blir om lag ti millioner barn smittet hvert år av denne bakterien, forteller Linke – som nå håper at den nye kunnskapen om bakterienes «borrelås» i fremtiden kan avhjelpe disse problemene.

– Yersinia-bakterien kan ikke forårsake diaré hvis den ikke klarer å lage biofilm og feste seg til innsiden av tarmen; da blir den bare skylt ut av kroppen. Hvis vi klarer å hindre denne bakteriens produksjon av «borrelåser», har vi altså langt på vei tatt knekken på sykdommen, sier Rydmark.

– I vår egen, rike del av verden dør mange mennesker av kreft eller hjerte/karsykdommer, men i de fattige landene dør altså mange flere av bakterielle sykdommer. Dessverre er det slik at de farmasøytiske bedriftene ikke vil investere store summer i å utvikle medisiner som bare har et stort marked i fattige land, for da tjener de kanskje ikke nok til å forsvare investeringene, påpeker Linke – og tilføyer:

– Derfor er det spesielt viktig at universitetene og de offentlige myndighetene tar et ansvar på dette området! De farmasøytiske bedriftene vil heller ikke finansiere prosjekter hvis de må vente fem eller ti år før de har et produkt som kan gi fortjeneste, og det kan vi forstå. Men vi tror fullt og fast at vi er på sporet av noe som kan redde mange menneskeliv, og derfor håper vi på fortsatt offentlig finansiering av denne forskningen, sier Linke.

Vil du ha flere forskningsnyheter om realfag og teknologi: Følg Titan.uio.no på Facebook eller abonner på nyhetsbrevet vårt

Mutasjon hindrer at adhesin dannes

Forskerne beskriver i den vitenskapelige artikkelen hvordan de har studert genene som gir opphav til produksjonen av adhesin-proteiner inne i cellene hos Yersinia enterocolitica. De har også studert hvilke deler av proteinet som er sentrale under transporten fra bakteriens indre og ut til cellemembranen. I tillegg har forskerne introdusert mutasjoner som blokkerer denne prosessen.

– Vi har kommet langt i forståelsen av hvilken del av adhesin-proteinet som kan blokkeres ved hjelp av mutasjoner. Det neste skrittet blir å utvikle et molekyl som binder til akkurat den delen av proteinet, og dette kan bli et fremtidig legemiddel. Dette blir i så fall et nokså klassisk utviklingsprosjekt som vi har gode muligheter for å gjennomføre her ved UiO og Norsk senter for molekylærmedisin (NCMM), forteller Linke.

Marcella Rydmark understreker at bakteriene ikke dør hvis de blir utsatt for et legemiddel som bare ødelegger adhesin-produksjonen. Det kan faktisk være en fordel, fordi det blir mindre sannsynlig at bakteriene klarer å utvikle nye forsvarsmekanismer gjennom evolusjonen. En bakterie som ikke klarer å produsere adhesin, kan jo fortsatt være i stand til å formere seg.

– Det har ikke tidligere vært utviklet legemidler som angriper disse adhesin-molekylene. Det betyr at bakteriene ikke kan bruke noen av de «gamle» teknikkene de har utviklet for å beskytte seg mot antibiotika, tilføyer hun. Men hvis det likevel er et poeng å ta helt knekken på bakteriene, kan det nye legemiddelet brukes i kombinasjon med andre medikamenter.

Biofilmer er over alt

UiO-forskerne har allerede fått mange tilbakemeldinger fra andre interesserte forskere. I løpet av de kommende månedene skal de blant annet presentere de nye funnene på flere vitenskapelige konferanser.

Biofilmer er forøvrig mer utbredt enn de fleste kanskje tenker over. Både «plysj på tenna» etter en belivet aften og den mer fastsittende plakken som du må til tannlegen for å bli kvitt, er eksempler på biofilmer.

Det finnes også biofilmer nær sagt overalt i naturen hvor du har en fast overflate og et vandig miljø. Du har sikkert merket at steiner i rennende vann kan være veldig glatte – og det kan skyldes at de er dekket av en biofilm som inneholder flere ulike bakterier. Men akkurat den biofilmen har ikke Linke, Rydmark og Hatlem tenkt å gå løs på.

Kontakt:

Professor Dirk Linke, Institutt for biovitenskap

Postdoktor Marcella O. Rydmark, Institutt for biovitenskap

Stipendiat Daniel Hatlem, Institutt for Biovitenskap

Les mer på Titan.uio.no:

Les de vitenskapelige artiklene:

Nandini Chauhan, Daniel Hatlem, Marcella Orwick-Rydmark, Kenneth Schneider, Matthias Floetenmeyer, Barth van Rossum, Jack C. Leo and Dirk Linke: Insights into the autotransport process of a trimeric autotransporter, Yersinia Adhesin A (YadA). Molecular Microbiology. First published: 01 January 2019.

Nandini Chauhan, Agnieszka Wrobel, Mikael Skurnik and Jack C. Leo: Yersinia adhesins: An arsenal for infection. Proteomics Clinical Applications, 12 April 2016.

Shakeel A. Shahid, Madhu Nagaraj, Nandini Chauhan, Trent W. Franks, Benjamin Bardiaux, Michael Habeck, Marcella Orwick-Rydmark, Dirk Linke and Barth-J. van Rossum: Solid-state NMR Study of the YadA Membrane-Anchor Domain in the Bacterial Outer Membrane. Angewandte Chemie International Edition, 31 August 2015.

Les også

Professor Tom Lyche har utsikt over byen som den 40 år gamle algoritmen er oppkalt etterq

40 år med algoritmen du ikke vet om, men som alle bruker

Algoritmen nesten ingen ikke-matematikere har hørt om, men som brukes til veldig mye forskjellig, fyller 40 år i disse dager. Bildesign, flydesign, arkitektur, turbinproduksjon, animasjoner, karttegning, de glatte bokstavene du ser på akkurat nå: Oslo-algoritmen la grunnlaget for alt dette.

Thorium er kåret til Norges nasjonalgrunnstoff

Thorium er Norges nasjonalgrunnstoff

Oppkalt etter den norrøne guden Tor. Oppdaget i et mineral fra Norge. Store norske forekomster og muligens løsningen på fremtidens energibehov.