Artikkel

Vil frakte målsøkende medisiner rundt i kroppen i ørsmå molekyl-esker

Nico König, doktorgradsstipendiat ved Kjemisk institutt
Nico König har blant annet brukt røntgenstråleutstyr på Kjemisk institutt til å undersøke nano-eskene som skal kunne brukes til å frakte medisiner. Foto: Bjarne Røsjø/UiO Bruk bildet.

Vil frakte målsøkende medisiner rundt i kroppen i ørsmå molekyl-esker

Både kreftleger og pasientene deres drømmer om målsøkende medisiner som selv finner fram til kreftsvulstene og angriper dem – uten å skade andre celler i kroppen. Forskere ved Kjemisk institutt på UiO har nå utviklet molekyler som bygger seg selv opp til bittesmå «esker» og som skal kunne pakke inn medisiner og slippe dem ut i svulstene.

Figuren skisserer en micelle-eske som frakter medisin i hulrommet
Forenklet skisse av en medisin-eske med en diameter på ca. 20-25 nanometer. De blå trådene (i vann) representerer de vannvennlige polyetylenoksidene, mens de røde trådene viser alken-kjedene med "vannskrekk". Innerst dannes et ørlite hulrom som kan frakte medisin-molekyler. Illustrasjon:  Nikita Golubev/Flaticon/UiO

Tenk om det gikk an å lage ørsmå «esker» av enkle molekyler og bruke dem til innpakking av medisiner. Inne i eskene kunne vi da plassere for eksempel cellegifter som bare slipper ut hvis «esken» befinner seg i en kreftsvulst – men ingen andre steder i kroppen.

Slike «målsøkende medisiner» har lenge vært en drøm for blant annet kreftlegene og pasientene deres, for behandling med cellegift kan være en stor belastning for pasientene. Cellegift er jo i prinsippet giftig for alle cellene i kroppen, men brukes likevel mot kreft fordi kreftcellene er mer sårbare enn friske celler.

Doktorgradsstipendiaten Nico König ved Kjemisk institutt og kolleger ved Universitetet i Oslo og Forschungszentrum Jülich i Tyskland har undersøkt hvordan en type kunstige molekyler kan brukes til å lage «esker» i nanometer-størrelse, delvis ved hjelp av krystallisering.

De har også undersøkt hvordan de ørsmå eskene kan kontrolleres, hvor stabile de er og under hvilke betingelser de kan brukes. En nanometer er det samme som en milliondels millimeter, og tykkelsen på et hårstrå kan være mellom 50 000 og 100 000 nanometer.

– Det finnes mange eksempler i naturen på at molekyler danner det vi kaller selvmonterende («self-assembling») systemer, det vil si at de søker spontant sammen og bygger opp større strukturer. Dette skjer for eksempel i biologiske membraner, og nå har vi latt oss inspirere av slike naturlige molekyler, forteller Nico König.

Artikkelen som beskriver det nyskapende arbeidet ble nylig publisert i det vitenskapelige tidsskriftet Physical Review Letters. Dette regnes som et av verdens ledende tidsskrifter i fysikk med en innflytelsesfaktor (impact factor) på 8,8 – som er svært høyt.

Inspirert av naturen

Nico König og samarbeidspartnerne har mer presist utviklet en serie enkle, trådformede molekyler – polymerer – som har «vannskrekk» i den ene enden, mens den andre enden tiltrekkes av vannmolekyler. Den vannvennlige eller hydrofile enden består av polyetylenoksider, mens vannskrekkenden – den hydrofobe enden – består av alkaner.

– Når disse molekylene tilsettes i vann, vil den hydrofobe enden søke å komme lengst mulig vekk fra vannmolekylene. Den enkleste måten det kan skje på, er ved at molekylene danner små esker eller nøster hvor den hydrofobe enden liksom gjemmer seg i midten, mens de vannvennlige endene stikker ut i vannet og beskytter det som ligger innenfor. Dermed får vi i praksis dannet en eske som også har plass til andre molekyler, forteller König.

De små eskene eller nøstene kalles for miceller, som er betegnelsen på partikler dannet ved kobling eller sammenpakking av like molekyler. Cellemembraner og mange andre strukturer i naturen er delvis bygd over det samme prinsippet.

– Vi har undersøkt disse micellene svært grundig og kommet til at de antakelig kan videreutvikles til noe som kan brukes i praksis. Det skal være mulig å bruke nano-store esker av denne typen til å frakte medisiner rundt i kroppen. Vi har også lært en hel del om hvordan molekylene beveger seg og om hvordan de påvirkes av litt annerledes nabomolekyler, forteller König.

Molekyler med vannskrekk i den ene enden

De lange molekylene har "vannskrekk" i enden som er farget rødt
Skisse av de lange molekylene Nico König har jobbet med. Den røde enden har "vannskrekk", mens den blå enden er "vannvennlig". Når slike molekyler oppløses i vann, vil enden med "vannskrekk" forsøke å unnslippe vannet ved å gjemme seg på innsiden av de vannvennlige endene. Illustrasjon: Nico König, UiO Bruk bildet

Nico König og kollegene har eksperimentert med polymerer i to ulike lengder, hvor den ene enden med «vannskrekk» besto av kjeder med henholdsvis 22 og 28 karbonatomer (C22 og C28). Da viste det seg at de største molekylene også dannet de største eskene – som ventet.

– Men da vi forsøkte oss med å bruke begge typene molekyler samtidig, ble det dannet esker i en størrelse mellom eskene som bare besto av én type molekyler. Det var overraskende, forteller König. Årsaken kan være at alkanene som ble brukt ikke vil blande seg under normale forhold, men inne i micellen er det rett og slett så trangt at de blir nødt til å søke sammen.

De to alkanene hadde i utgangspunktet ulikt smeltepunkt, men i de «kombinerte» micellene fikk de plutselig samme smeltepunkt. Det var også overraskende, forteller König. Men de ulike alkanene kunne fortsatt vandre inn og ut av micellene som før, helt upåvirket av at micellene også inneholdt et annet alkan.

Dermed var forskerne på sporet av en metode som kan brukes til å kontrollere frigjøringen av medisiner, forteller König. Hvis slike nano-esker skal kunne brukes til å frakte medisiner, må det jo være mulig å åpne dem på en kontrollert måte.

Vil du ha flere forskningsnyheter om teknologi og realfag: Følg Titan.uio.no på Facebook eller abonner på nyhetsbrevet vårt

Leter etter trigger-mekanismer

– Det er fortsatt langt igjen før disse eller liknende molekyler kan brukes til å frakte medisiner rundt i kroppen, men vi har i alle fall tatt et skritt videre. Det som gjenstår, er blant annet å finne trigger-mekanismer som gjør at for eksempel cellegift frigjøres i kreftsvulstene og ikke andre steder i kroppen, forteller König.

Han har allerede noen ideer til hvordan dette kan gjøres. Det har for eksempel vist seg at cellene i noen kreftsvulster har en annen pH-verdi enn friske celler. Da burde det gå an å konstruere en micelle som er tett mens den er i nærheten av normale celler, men som åpner seg og slipper ut medisin når den har nådd fram til kreftsvulsten med avvikende pH.

Det er også vanlig at kreftceller er mer «porøse» enn normale celler, og det betyr at de slipper gjennom nanopartikler – noe vanlige, friske celler ikke gjør.

– Da kan vi designe polymerer som har riktig størrelse og og slipper ut «nyttelasten» inne i cellen, foreslår König.

Store instrumenter, små strukturer

De undersøkte micellene er veldig små, bare ca. 25 nanometer i diameter med en indre kjerne på 5-6 nanometer. Det betyr at forskerne ikke kan studere dem i optiske mikroskoper, for der er det ikke mulig å se så små objekter. De har isteden studert dem ved å skyte røntgenstråler mot molekylene for å studere hvordan strålene ble spredd. Spredningen kan brukes til å beregne molekylenes romlige struktur og bevegelse.

Forskerne reiste også til München for å bruke nøytronstrålene fra en kjernereaktor når de skulle studere micellenes strukturelle og dynamiske egenskaper. Nøytronspredning, som man blant annet har mulighet for ved Institutt for Energiteknikk (IFE) på Kjeller, er et svært nyttig verktøy for kjemikere, biologer, fysikere og farmasøyter. Årsaken er at denne teknikken gjør det mulig å undersøke kompliserte og veldig små strukturer helt ned på molekyl- og nanometernivå.

Her brukte altså König og hans kollegaer et av verdens største instrumenter til å undersøke noen av verdens minste strukturer for å komme nærmere målet om å utvikle molekyler som kan brukes til en tryggere og mer presis levering av medisiner til riktig sted i kroppen.

Snart vil norske forskere og internasjonale kollegaer også kunne bruke verdens kraftigste nøytronkilde i Lund i Sverige, European Spallation Source (ESS), til denne typen forskning. Det vil gi svært gode muligheter til å oppdage og utvikle nye medisiner og materialer.

Tverrfaglighet er morsommere

Nico König understreker at det er et svært tverrfaglig samarbeid som ligger bak den nye vitenskapelige artikkelen i Physical Review Letters. Det er nemlig nødvendig når store problemer skal løses. I dette tilfellet er det snakk om å utvikle nye metoder for transport av medisiner inne i en kropp, og da må fysikere, kjemikere, biologer, farmasøyter og medisinere stikke hodene sammen.

– Det er stort sett slutt på den tiden da ensomme forskere kunne sitte i sitt lønnkammer og utvikle helt nye ting.  Dessuten er det mye morsommere å jobbe tverrfaglig, mener König, som først og fremst er fysiker.

Kontaktperson:

Doktorgradsstipendiat Nico König, Kjemisk institutt

Den vitenskapelige artikkelen:

Nico König, Lutz Willner, Vitaliy Pipich, Thomas Zinn and Reidar Lund: Cooperativity during Melting and Molecular Exchange in Micelles with Crystalline Cores. Physical Review Letters 122, published 21 February 2019.

Les mer på Titan.uio.no:

Les også

artrose, kne

Håp for alle med slitasjeskader i ledd

Flere hundre tusen nordmenn sliter med slitasjeskader i leddene sine. Nå er det håp. Om noen år kan den smertefulle plagen kanskje behandles med stamceller og genterapi.

Dag O. Hessen og Nils Chr. Stenseth

Norsk-kinesisk forskersamarbeid for å redusere nitrogenutslipp

Kina står i dag for en tredel av verdens forbruk av nitrogenholdig kunstgjødsel, som også forårsaker alvorlig forurensning. Men nå vil myndighetene i Kina redusere utslippene til et bærekraftig nivå. UiO-forskerne Dag O. Hessen og Nils Chr. Stenseth har samarbeidet med kinesiske forskere og beregnet hvordan det målet kan oppnås.