Artikkel

Hjernens balanse mellom læring og hukommelse reguleres av brusk-protein

Tovy Dinh i laboratoriet
Studenten Tovy Dinh undersøkte aktiviteten i synshjernebarken hos mus med en krevende teknikk. Når nerveceller er aktive, endres vevets evne til å reflektere rødt lys. Foto: Christian Koehler/Senter for digitalt liv Norge.

Hjernens balanse mellom læring og hukommelse reguleres av brusk-protein

Hjernen må hele tiden balansere mellom å endre seg raskt for å lære noe nytt og være stabil nok til å bevare viktige minner. Nå viser det seg at det samme proteinet som danner bruskvev – som vi har i nesen, ører, luftrør og ledd – spiller en sentral rolle i denne reguleringen av hjernens plastisitet.
Gunnar Dick og Marianne Fyhn, nevroforskere
Gunnar Dick og Marianne Fyhn var sentrale forskere bak oppdagelsen av at et viktig brusk-protein også har en sentral funksjon i hjernen. Foto: Bjarne Røsjø/UiO.

Det er bare noen måneder siden hjerneforskere ved Universitet i Oslo påviste, som de første i verden, at også strukturer på utsiden av hjernecellene spiller en viktig rolle for lagringen av langtidsminner. Forskerne oppdaget at sukkerholdige proteiner som ligger som «nettingstrømper» tett rundt hjerneceller, stabiliserer kontaktpunktene til andre hjerneceller og bidrar til å bevare langtidsminnene.

Den faglige betegnelsen på nettingstrømpene er perinevrale nett, altså nett som ligger omkring eller rundt selve nervecellene. Nå har UiO-forskerne og kolleger ved Universitetet i Cambridge påvist at hovedkomponenten i de perinevrale nettene er godt kjent fra før, men i en helt annen sammenheng.

Livsviktig i brusk – og i hjernen

Aggrecan i hjernen
Aggrecan i hjernen:  Aggrecan-proteinet fremstår med rød farge, cellekjernene er blå, mens grønn farge markerer kontaktpunkter på en celletype som de perinevrale nettene pleier å ligge rundt. Foto: Kristian Lensjø/UiO.  Bruk bildet.

– Vi har vist at proteinet som heter aggrecan er nøkkelkomponenten eller ryggraden i de perinevrale nettene. Aggrecan er fra før mest kjent for en helt annen funksjon i kroppen: Dette er nemlig hovedproteinet i bruskvev og sørger blant annet for å gi leddbrusk den nødvendige strukturen med støtdempende egenskaper, forteller postdoktor Kristian Lensjø på Skype fra Boston, hvor han er på forskeropphold ved Harvard Medical School.

Aggrecan er et ganske stort protein, eller nærmere bestemt et proteoglykan, det vil si et protein som inneholder mye karbohydrater. Strukturen kan minne om en liten flaskebørste, hvor stammen hovedsakelig består av proteiner, mens lange sukkerholdige kjeder stikker ut som «børster».

Siden aggrecan og brusk er livsviktig i for eksempel luftrøret ned til lungene, har det tidligere ikke vært mulig for forskerne å studere hva som skjer i hjernen når aggrecan mangler. Hverken mus eller mennesker kan overleve uten aggrecan i kroppen. Det flaskekost-formede proteinets rolle i hjernen er derfor ikke blitt studert før nå.

Nøkkelmolekyl i nettingstrømpene

Hjernen er i en kontinuerlig konflikt mellom å kunne endre seg raskt for å lære noe nytt og samtidig være være stabil nok til å bevare gamle minner. Forskergruppens forrige funn viste at hjernens langtidsminner forsvinner når de perinevrale nettene går i oppløsning.

– Nå har vi altså vist at mangel på aggrecan, og derfor også perinevrale nett, øker nervecellenes evne til læring, forklarer førsteamanuensis Marianne Fyhn. Hun er leder av et forskningsteam ved Universitetet i Oslo og Centre for Integrative Neuroplasticity (CINPLA), som er et av de viktige tverrfaglige endringsmiljøene ved UiO.

Forskernes nye arbeid bekrefter at aggrecan er nøkkelmolekylet når perinevrale nett regulerer hjernens plastisitet, det vil si evnen til å forandre seg og lære nye ting. Man skulle kanskje tro at mye hjerneplastisitet alltid er fordelaktig, men det kan også destabilisere hjernen. Med høy plastisitet vil også minner bli mer ustabile.

– At aggrecan spiller en viktig rolle i sentralnervesystemet, hadde ikke vært mulig å undersøke uten en dyremodell som er utviklet i prosjektet. Dette nye verktøyet gjør det mulig å undersøke hva som skjer når hjernecellene mister evnen til å lage aggrecan mens bruskvevet i resten av kroppen er intakt. Dette gjør at vi nå virkelig kan nå utforske rollen til perinevrale nett i de ulike hjernefunksjonene i større detalj, forteller Gunnar Dick. Han var med i forskergruppen som fant fram til brusk-proteinets rolle i hjernen og er nå seniorrådgiver i UiOs Enhet for lederstøtte.

Introduserte en genetisk av/på-bryter

Forskerne studerer rotter og mus fordi de er pattedyr med en hjerne som likner menneskehjernen, slik at ny kunnskap om dyrenes hjerner også kan fortelle noe om hvordan menneskehjernen virker. Gunnar Dick begynte å undersøke sammenhengen mellom aggrecan og hjernefunksjoner mens han var postdoktor i James Fawcetts laboratorium ved Universitet i Cambridge.

rødt lys avslører hjerneaktivitet

  • Forskerne visste fra før at hjerneceller som er aktive forbruker energi, og dette endrer hjernevevets evne til å reflektere rødt lys.
  • Forsøkene ble gjort med et sensitivt kamera som gjorde opptak av lyset som ble reflektert fra hjernevevet under forsøket.
  • På den måten kunne forskerne vise at hjerneaktiviteten i synsbarken hos mus uten aggrecan til stede, er endret i forhold til normale mus.

– Vi bestemte oss for å utvikle en transgen mus hvor genet som koder for aggrecan er modifisert med en «bryter» som kan slå av genet. Selve designet for «bryteren» og endringene i genet ble gjort av et stort internasjonalt prosjekt som har utviklet slike «brytere» for alle gener hos mus (EUCOMM). Vi dyrket opp de embryonale stamcellene med den riktige genmodifiseringen og overførte cellene inn i veldig unge musefostre mens de fortsatt bare besto av en liten «ball» – en blastocyst – med kanskje 100 celler, forteller Dick.

De genmodifiserte blastocystene vokste opp og ble til genmodifiserte voksne mus, som så fikk avkom hvor den genetiske endringen videreføres i alle dyrets celler og til alle kommende generasjoner. Og så kunne eksperimentene begynne.

Vil du ha flere forskningsnyheter om hjerneforskning, realfag og teknologi: Følg Titan.uio.no på Facebook eller abonner på nyhetsbrevet vårt

Deaktiverte genet, men bare i hjernen

Først deaktiverte forskerne aggrecan-genet i alle celler som blir til hjerneceller i en voksen mus. Dette fungerte som en av-bryter: Når genet er deaktivert, blir det ikke produsert mer aggrecan.

Nerveceller, synapser og hukommelse

  • Hjernen består av ca. 100 milliarder nerveceller eller nevroner, som er knyttet sammen i enorme nettverk.
  • Hver nervecelle er knyttet sammen med gjennomsnittlig ca. 10 000 andre nerveceller.
  • Nervecellene kommuniserer ved å sende elektriske signaler til hverandre gjennom tynne nervetråder (aksoner).
  • Kontaktpunktet mellom et akson og en nervecelle kalles en synapse, og den fysiske lagringen av minner skjer i synapsene.
  • «Hullene» i de perinevrale nettene er egentlig åpninger som gir plass for synapsene. En synapse må bli litt større hver gang den skal være med på lagringen av et nytt og sterkt minne.

– Vi kunne jo ikke slå ut aggrecan i hele musekroppen, for da ville ikke dyrene overleve, forklarer Gunnar Dick. – Men nå kunne vi undersøke hukommelsen til disse dyrene, i forsøk som ble gjort hos våre samarbeidspartnere i Cambridge.

Mus er generelt mer interessert i ting de aldri har sett før enn i ting de kjenner. Det betyr at forskerne kunne teste hukommelsen deres ved å undersøke hvordan de oppførte seg hvis de fikk velge – mellom noe de hadde sett før og noe helt nytt. I slike forsøk bruker forskerne gjerne helt hverdagslige ting, som plastleker og kaffekopper, som objekter.

– Når musa får velge mellom et objekt den husker å ha sett og et helt nytt objekt, vil den bruke mest tid på å snuse rundt på det nye objektet. Men om musa har glemt objektet fra dagen før, bruker den like mye tid på begge objektene. Det var bare musene som manglet aggrecan som brukte relativt mindre tid på objektet den hadde sett dagen før og mer tid på objektet som var helt nytt. På den måten viste musene at uten aggrecan i hjernen husket de bedre – både på kort og lang sikt, forteller Fyhn. Med andre ord: Hjernene deres var blitt mer plastiske.

Tilbake til ungestadiet

Forskerne gjennomførte også et mer spesialisert eksperiment hvor de slo av aggrecan-produksjonen i nervecellene i musenes synshjernebark istedenfor i hele hjernen. Utgangspunktet er at koblingene mellom nevronene i synshjernebarken settes opp allerede på fosterstadiet, men så må nettverkene stimuleres etter fødselen for at de skal bli funksjonelle. Hos mus er synshjernebarken veldig plastisk til dyrene er ca. én måned gamle, og hos mennesker «lukkes» plastisiteten ved sjuårsalderen.

– Vi pakket den genetiske bryteren vår inn i et virus som ble sprøytet inn i synshjernebarken hos voksne mus som hadde intakte perinevrale nett, for å stanse produksjonen av aggrecan. Da vi etterpå testet musene, viste det seg at synshjernebarken hos de voksne musene hadde fått tilbake en like stor hjerneplastisitet som de hadde da de var unger, forteller Lensjø.

De fleste proteinene i hjernen har nokså kort levetid og må derfor fornyes hele tiden, men akkurat aggrecan har nokså lang levetid.

– Det tok derfor flere uker fra vi stanset produksjonen av nytt aggrecan til hjernecellene ikke hadde mer igjen av proteinet, tilføyer Fyhn.

Vil forstå sykdommer i hjernen

CINPLA-forskere: Mattis Wigestrand, Kristian Lensjø, Elise Holter Thompson, Marianne Fyhn, Torkel Hafting, Anders Malthe-Sørenssen.
Forskerne som oppdaget at de perinevrale nettene spiller en viktig rolle i lagringen av langtidsminner. Fra venstre:  Mattis Wigestrand, Kristian K. Lensjø, Elise Holter Thompson, Marianne Fyhn, Torkel Hafting, Anders Malthe-Sørenssen. Foto: Bjarne Røsjø/UiO.  Bruk bildet.

Forskerne har altså først påvist at de perinevrale nettene beskytter de langvarige minnene i hjernen og etterpå at proteinet aggrecan utgjør selve ryggraden i nettene. Nå vil de finne ut mer blant annet om hvordan nettenes funksjon er koblet til sykdomstilstander i hjernen. Det finnes nemlig tegn som tyder på at forstyrrelser i de perinevrale nettenes funksjon kan spille en rolle for utviklingen av sykdommer som Alzheimers, epilepsi og schizofreni.

– Men det er først når vi avdekker underliggende molekylære mekanismer og hvordan disse virker sammen, at vi kan begynne å forstå slike lidelser og utvikle individtilpassede medisiner som kan hjelpe pasienter. Disse resultatene er et trinn på veien mot å forstå hvordan perinevrale nett virker på det molekylære nivået og hvordan medisiner rettet mot reguleringen av disse kan utvikles, oppsummerer Gunnar Dick.

Kontaktpersoner:

Postdoktor Kristian Lensjø, Institutt for biovitenskap

Seniorrådgiver Gunnar Dick, Enhet for lederstøtte

Førsteamanuensis Marianne Fyhn, Institutt for biovitenskap

Vitenskapelige artikler:

D. Rowlands, K.K. Lensjø, T. Dinh, S. Yang, M. R. Andrews, T. Hafting, M. Fyhn, J.W. Fawcett and G. Dick: Aggrecan directs extracellular matrix mediated neuronal plasticity. Journal of Neuroscience, 3 October 2018, 1122-18.

E.H. Thompson, K.K. Lensjø, M.B. Brænne Wigestrand, A. Malthe-Sørenssen, T. Hafting and M. Fyhn: Removal of perineuronal nets disrupts recall of a remote fear memory. PNAS, December 26, 2017.

K.K. Lensjø, A.C. Christensen, S. Tennøe, M. Fyhn and T. Hafting: Differential Expression and Cell-Type Specificity of Perineuronal Nets in Hippocampus, Medial Entorhinal Cortex, and Visual Cortex Examined in the Rat and Mouse. eNeuro 25 May 2017.

K.K. Lensjø, M.E. Lepperød, G. Dick, T. Hafting and M. Fyhn: Removal of Perineuronal Nets Unlocks Juvenile Plasticity Through Network Mechanisms of Decreased Inhibition and Increased Gamma Activity. Journal of Neuroscience, 1 February 2017.

Les mer på Titan:

Skriv ny kommentar

Verifiser deg (din epost-adresse vil ikke bli vist offentlig)

Les også

Storjoen er  en høyarktisk art som forsvarer sitt reirområde hvis du kommer for nær.

Urovekkende mye miljøgifter i storjo

Storjoer som hekker i Nord-Atlanteren inneholder store mengder miljøgifter, og de hardest rammede fuglene kan inneholde nesten 200 ganger mer enn andre individer. Forskerne har nå funnet forklaringen.

Hver hoppekreps vokste opp i sitt eget lille kammer i laboratoriet.

Faren for å bli spist forsterker virkningen av miljøgift

Forskere ved UiO har, som de første i verden, vist at en naturlig stressfaktor (faren for å bli spist) kan forsterke effekten av en miljøgift i et marint miljø. Forskerne hadde egentlig ventet at de to faktorene ville motvirke hverandre.