Artikkel

Molekyl fra havet dreper både blodkreftceller og resistente bakterier

Pål Rongved og Elvar Örn Viktorsson tilhører forskergruppen Synfas ved UiO.
Professor Pål Rongved med Elvar Örn Viktorsson, som har utviklet mer enn 100 nye legemiddelkandidater i laboratoriet på Farmasøytisk institutt. Foto: Bjarne Røsjø, UiO. Bruk bildet.

Molekyl fra havet dreper både blodkreftceller og resistente bakterier

Det har vært kjent i nesten 80 år at det enkle marine molekylet iodinin dreper bakterier. Dessverre er naturlig iodinin ubrukelig som legemiddel, men nå viser en fersk doktorgrad at varianter av iodinin dreper både aggressive blodkreftceller og antibiotikaresistente bakterier.
Krystaller av iodinin
Krystaller av naturlig iodinin (bildet) er vanskelige å  håndtere, men de nye syntetiske analogene er mer medgjørlige. Foto: Elvar Örn Viktorsson, UiO.

Den sentrale artikkelen i Elvar Örn Viktorssons doktorgrad ble presentert på forsiden av det anerkjente vitenskapelige tidsskriftet Bioorganic & Medicinal Chemistry allerede i april 2017, lenge før Viktorsson disputerte i oktober.

Årsaken til den store oppmerksomheten er at Viktorsson og kolleger ved Universitetet i Oslo har klart å lage svært lovende legemiddelkandidater med utgangspunkt i molekylet iodinin, som andre kjemikere og farmasøyter hadde gitt opp for lenge siden.

Det viktigste funnet er at varianter av iodinin – kjemikerne kaller dem analoger – er effektive til å drepe cellene som forårsaker den farlige blodkreftformen  akutt myelogen leukemi (AML). Denne kreftformen har høy dødelighet og kan ikke helbredes med kirurgi, men behandles isteden med en kraftig cellegift-cocktail. En del pasienter tåler ikke behandlingen: Faren for å dø av behandlingen øker med alderen, og mange opplever alvorlige bivirkninger i hjertemuskelen.

Dreper kreft, men ikke hjerteceller

– De store problemene med dagens behandling gjør at det er stort behov for nye og bedre behandlingsmetoder mot AML, og nå har vi oppdaget noen spennende muligheter. Våre samarbeidspartnere ved Universitetet i Bergen har gjennomført laboratorieforsøk som viser at flere av våre iodinin-analoger er effektive til å drepe AML-celler, mens den negative effekten på hjertecellene er mye mindre enn med dagens behandling, forteller Viktorsson.

Elvar Örn Viktorsson har stått i laboratoriet på Farmasøytisk institutt og lagd mer enn 100 ulike analoger av iodinin. Mange av dem dreper blodkreftceller, og nå planlegger forskerne å gå videre med de mest interessante molekylene. Men blant de mange analogene finnes det også noen som dreper antibiotikaresistente bakterier. En av disse er så effektiv at verken Viktorsson eller veilederen Pål Rongved vil si noe særlig om den ennå.

– Vi er midt i en patenteringsfase og er derfor nødt til å være litt hemmelighetsfulle. Jeg kan avsløre at vi kaller molekylet for IM37 og at det hittil har drept alle de resistente bakteriene vi har testet det mot, forteller Rongved.

Mulig nytt middel mot aterosklerose

Som om dette ikke var nok, har Viktorsson også identifisert nye kjemiske forbindelser som potensielt kan motvirke aterosklerose («åreforkalkning»), som er det første stadiet i mange hjerte-karsykdommer.

– Vi har lagd og undersøkt nye stoffer som er avledet fra kolesterol og som binder seg til en spesiell reseptor (Liver X receptor) som er sentral i kroppens regulering av fettstoffer, kolesterol og karbohydrater. Når den reseptoren blir hemmet, reduseres risikoen for aterosklerose, diabetes og fedme. Det eksisterer allerede legemiddel-kandidater som regulerer denne reseptoren, men de hadde alvorlige bivirkninger og førte blant annet til overbelastning med fett i leveren. Derfor er det et stort fremskritt at vi har funnet stoffer som gjør den samme jobben, men uten bivirkningene, mener Viktorsson.

LES OGSÅ: Målstyrte thorium-missiler gir nytt håp for kreftpasienter

Lovende resultater

Pål Rongveds forskningsgruppe har betydelig støtte fra Norges forskningsråd og samarbeider tett med UiOs innovasjonsselskap Inven2 i flere prosjekter. I disse prosjektene har Inven2 innlevert en rekke patentsøknader for å legge grunnlag for kommersiell utnyttelse av forskningsresultatene.

– Inven2 er imponert over samarbeidet Rongved har med sterke forskningsmiljøer i både Bergen og Tromsø. Når det gjelder iodinin-prosjektet, synes vi resultatene er lovende. Vi er fortsatt i en tidlig, preklinisk fase, men vi arbeider målrettet sammen med Rongved for å utvikle ett nytt legemiddel mot AML, sier Technology Strategy Manager Jan Solberg.

Lang forhistorie

Iodinin-molekylet som Viktorsson har jobbet med, tilhører en stoffgruppe som kalles phenaziner og ble opprinnelig funnet i kulturer av den marine bakterien Brevibacterium iodinum i 1938. Den britiske forskeren J.G. Davis oppdaget et kobberskimrende stoff som bakterien brukte til å forsvare seg mot andre bakterier. Stoffet var iodinin, men det viste seg at iodinin var tungt løselig i de fleste relevante løsningsmidler og derfor uegnet for medisinske anvendelser. Dermed gikk molekylet mer eller mindre i glemmeboken.

– Men så ble iodinin «gjenoppdaget» i 2011 i ekstrakter fra aktinobakterier i Trondheimsfjorden. Det var professor Stein Ove Døskelands forskergruppe ved Universitetet i Bergen som sto for den oppdagelsen, sammen med finske kolleger, forteller Pål Rongved.

Det neste som skjedde, var at Rongved besøkte Universitetet i Bergen sammen med en fransk kollega. Der møtte de både Døskeland og professor Lars Herfindal, som nettopp hadde påvist at iodinin kunne drepe AML-celler. Rongveds forskergruppe SYNFAS ved UiO ble invitert til et samarbeid, og bergenserne utfordret Rongveds gruppe: Kunne de finne nye måter å lage større mengder iodinin eller analoger på? Kunne de også lage analoger som hadde høyere løselighet, slik at de eventuelt kunne brukes som legemidler?

Millionbevilgning til prosjektet

– På den tiden fantes det ikke noen metode for å syntetisere iodinin, men så var vi så heldige at Elvar kom til oss ved SYNFAS i 2013. Han var utdannet farmasøyt med toppkarakterer fra Islands universitet, og her i Oslo tok han flere tunge kurs i organisk syntese før han satte i gang for fullt, forteller Rongved.

Skisse: Slik fremstilles iodinin
Skissen viser hvordan syntetiske iodinin-analoger kan fremstilles. Illustrasjon: Elvar Örn Viktorsson, UiO.

Organisk syntese handler om å lage kunstige molekyler som består av de samme byggesteinene som finnes i naturen – hovedsakelig karbon, hydrogen, nitrogen og oksygen.

I 2015 innledet Norges forskningsråd og Kreftforeningen et samarbeid om finansiering av biotek-midler til utviklingsprosjekter i tidlig fase. Pål Rongved skrev en søknad sammen med Inven2, og søknaden førte til at iodinin-prosjektet fikk hele 7,2 millioner kroner i desember samme år. Snaue to år senere har doktorgradsstudenten Viktorsson – med god hjelp av veilederne – stått sentralt i utviklingen av både en syntesemetode og en hel drøss nye og spennende legemiddel-kandidater.

Flere medisinske fremskritt og andre forskningsnyheter? Følg oss på Facebook eller abonner på nyhetsbrevet vårt.

Mer potent – og selektivt

Elvar Örn Viktorsson i laboratoriet
De naturlige iodinin-stoffene er rødaktige eller kobberskimrende, i likhet med de Viktorsson har lagd i laboratoriet. Foto: Bjarne Røsjø, UiO. Bruk bildet.

Blant de mer enn 100 phenazin-analogene Viktorsson har lagd, har de to forskergruppene nå plukket ut de som er best. De har sett etter de stoffene som er mest potente, men samtidig selektive i den forstand at de angriper kreftceller uten å gjøre stor skade på normale celler.

– Kreftceller i svulster må ofte greie seg med lavere nivå av oksygen enn normale celler, fordi de vokser så fort at de får dårlig blodtilførsel. Vi har nylig dokumentert at iodinin og noen beslektede molekyler som kalles myxin-derivater er effektive til å drepe celler som har lave nivåer av oksygen – altså kreftceller – mens friske og normale celler klarer seg fint, forteller Viktorsson.

Hemmeligheten med de AML-drepende molekylene er at de inneholder atomgrupper som kan frigjøres og danne svært reaktive radikaler av oksygen.

– Disse radikalene kan plukke vekk protoner fra deoksyribosen, som er en av byggeklossene i DNA-molekylet, og deretter oppstår det brudd i DNA-tråden. Det fører til at cellene dør ganske raskt, forteller Viktorsson.

Flate molekyler som dreper DNA

Pål Rongved tilføyer at phenazin-molekylene er flate og aromatiske, det vil si at de inneholder minst en ringstruktur.

– Sånne flate, aromatiske molekyler med funksjonelle grupper – som hydroksyl (-OH) – er kjent for å ha det som kalles en interkalerende effekt i DNA. De formelig sniker seg inn i DNA-molekylets dobbeltspiral og hemmer først replikasjonen/kopieringen av DNA. Deretter slipper de løs hydroksyl-radikalene som rett og sletter klipper av DNA-trådene, forteller Rongved.

Fra lab til klinisk testing

Pål Rongved og Elvar Viktorsson jobber i et stort prosjekt med mange samarbeidspartnere. Blant de viktigste er UiB-professoren Lars Herfindal, som sørget for å teste kreftceller mot de mer enn 100 syntetiske molekylene som kom fra UiO. Kreftlegen Bjørn Tore Gjertsen leverte celler fra pasienter ved utprøvingsavdelingen på Haukeland sykehus.

Forskerne har også testet iodinin og andre phenaziner mot AML-celler fra rotter, med god effekt. De presiserer at alle forsøk hittil er gjort i laboratoriet. Det gjenstår derfor en langvarig, kostbar og krevende prosess med preklinisk testing (i dyremodeller) og klinisk testing (på mennesker) før det kan bli snakk om å lansere ett eller flere nye legemidler.

– Vi har allerede fått penger fra det danske Novo Nordisk-fondets Pre Seed-program, som gir støtte til viktig forskning som ennå ikke er kommet til det som kalles såkornsfasen, samt innovasjonsmidler fra UiO. Den neste milepælen i prosjektet blir at vi skal teste Elvars beste forbindelser i en dyremodell, forteller Rongved.

Grunnleggende kunnskap

De to UiO-forskerne tilføyer at det er grunnleggende kunnskap i organisk kjemi som forklarer de store fremskrittene som er gjort i prosjektet Developing novel anti-leukaemic drugs from iodinin analogues.

– Grunnen til at vi lagde så mange litt forskjellige molekyler, var at vi ville undersøke hvilke struktur-elementer i molekylet som har biologisk virkning. Så velger vi ut de molekylene som har strukturer med best virkning og undersøker dem nærmere. Dette er en helt sentral metode internasjonalt og kalles SAR-forskning, hvor SAR er forkortelse for det engelske begrepet Structure–activity relationship, oppsummerer Rongved.

Kontakt:

Forsker Elvar Örn Viktorsson, Farmasøytisk institutt

Professor Pål Rongved, Farmasøytisk institutt

Utdanninger:

FRM9230 – Syntese av legemidler

Vitenskapelig artikkel:

Elvar Örn Viktorsson et al.: Total synthesis and antileukemic evaluations of the phenazine 5,10-dioxide natural products iodinin, myxin and their derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry Volume 25, Issue 7, 1 April 2017, Pages 2285-2293.

Les mer på Titan.uio.no:

Mer informasjon:

UiO: Fikk penger til nytt potensielt legemiddel mot blodkreft. Publisert 18.12.2015

UiO: Elvar Örn Viktorssons disputas og prøveforelesning, oktober 2017

Norsk Helseinformatikk: Akutt myelogen leukemi (AML). 

Skriv ny kommentar

Verifiser deg (din epost-adresse vil ikke bli vist offentlig)

Les også

Henrik Svensen

Steinbra formidler

Henrik Svensen ble tidlig bergtatt av steiner og Jordens eldgamle mysterier. Nå er han hedret for sitt arbeid med å bringe denne kunnskapen ut til folk.