Artikkel

Leter etter bakterienes svake punkter ved å lage modeller av membranene deres

Sentrale forskere i det nye Hylleraas-senteret
Kjemikere som vil ta knekken på bakterier: Førsteamanuensis Thomas Bondo Pedersen, professor Trygve Helgaker, professor II Odile Eisenstein, førsteamanuensis Michele Cascella. Helt til høyre sjefen sjøl, Egil A. Hylleraas. Foto: Jan Ingar Johnsen, UiO. Bruk bildet.

Leter etter bakterienes svake punkter ved å lage modeller av membranene deres

Forskere vil lage matematiske modeller av bakteriers membraner og angripe med modeller av peptider eller små proteiner. – Et legemiddel som er skreddersydd til å angripe bakterienes ytre membran, kan drepe sykdomsfremkallende bakterier uten at de får sjansen til å bli resistente, håper kjemiker Michele Cascella.
Bildet viser en modell av en membran som reagerer med en surfaktant.
Modellen viser en biologisk membran som reagerer med en vaskemiddel-liknende surfaktant, det vil si et stoff som reduserer grenseflatespenningen mellom olje og vann. Illustrasjon: UiO

Antibiotikaresistens hos bakterier er et økende problem i hele verden, og årsaken er i hovedsak at antibiotika – som penicillin – er blitt brukt på feil måte. Resistente bakterier blir verken svekket eller utryddet når en syk person bruker antibiotika for å bli frisk: Isteden kan bakteriene leve videre, formere seg og forverre sykdommen.

Resistens er foreløpig et begrenset problem i Norge, men Folkehelseinstituttet er bekymret over den økende bruken av antibiotika. Helsemyndighetene har derfor som mål å redusere den totale mengden antibiotika som brukes i Norge med 30 prosent innen 2020. Men samtidig er det stort behov for nye legemidler som bakteriene ikke har rukket å bli resistente mot.

Ypperlig mål for nye antibiotika

Førsteamanuensis Michele Cascella ved Kjemisk institutt ved UiO har en idé som på lang sikt kan bidra til utviklingen av en ny type legemidler. Utgangspunktet er at det allerede har gått kanskje 30 år siden kjemikerne begynte å utforske hvordan de kunne gjøre kjemiske forsøk uten å bruke kjemikalier: De bygde isteden matematiske modeller av ulike kjemiske forbindelser og lot datamaskinene regne ut hvordan forbindelsene kunne reagere med hverandre.

I løpet av de siste årene er kjemikerne blitt så flinke til å kjøre slike modellberegninger at de føler seg i stand til å gå løs på en skikkelig stor utfordring:

Cascella og kolleger ved UiO og Universitetet i Tromsø (UiT) vil lage matematiske modeller av membranen hos de såkalte Gram-negative bakteriene og bruke modelleringen til å lete etter svake punkter i membranen.

– De Gram-negative bakteriene er de eneste skapningene i naturen som har en dobbel cellemembran, og den indre membranen likner membranen hos mange andre organismer. Men den ytre membranen hos disse bakteriene er kjemisk sett helt ulik alle andre membraner i naturen, fordi den består av noen rare lipider som kalles lipopolysakkarider. Det betyr at denne membranen er et ypperlig mål for nye antibiotika, forklarer han.

Bjørn O. Brandsdal
Professor Bjørn O. Brandsdal ved UiT leder en forskergruppe som studerer makromolekyler og hvordan de reagerer med ulike membraner. Foto: UiT.

Cascella drømmer nemlig om å finne kjemiske stoffer som enten reagerer kjapt med deler av denne membranen og ødelegger den, uten å reagere med andre biologiske/kjemiske stoffer, eller som hindrer membranen i å utvikle seg. Hvis han og kollegene finner slike stoffer, har de i prinsippet utviklet nye legemidler som dreper Gram-negative bakterier, samtidig som det blir svært vanskelig for bakteriene å utvikle resistens. Hvis bakteriene ikke har en fungerende membran, har de nemlig små sjanser til å klare seg.

Mange av de farligste bakteriene

De Gram-negative bakteriene har fått sitt navn fordi celleveggene ikke reagerer på en fargemetode som ble utviklet av den danske legen og bakteriologen Christian Gram på 1800-tallet. Årsaken til at disse bakteriene ikke blir farget, er nettopp at den ytre cellemembranen ikke tar opp fargestoffet som brukes.

Mange av de farligste bakteriene vi kjenner hører til i denne gruppen, som for eksempel pestbakterien Yersinia pestis, jordbakterien Pseudomonas aeruginosa, den kjønnssykdom-fremkallende bakterien Neisseria gonorrhoeae og den virusliknende Chlamydia trachomatis.

Det finnes allerede flere typer antibiotika som angriper Gram-negative bakterier, men ingen er utviklet på den grundige og modellbaserte måten Cascella ser for seg. Arbeidet gjøres i nært samarbeid med professor Bjørn O. Brandsdal ved UiT.

Kjemikerne tar et skritt mot livsvitenskapen

Det biologiske livet foregår på flere skalaer
Det biologiske livet foregår på flere skalaer – og derfor skal kjemikerne også bruke ulike skalaer når de lager matematiske modeller av kjemiske reaksjoner. Illustrasjon: Michele Cascella, UiO.

Både Cascella og Brandsdal er med i det nye Hylleraas Centre for Quantum Molecular Science, som nylig ble utpekt til et Senter for fremragende forskning med finansiering fra Norges forskningsråd. Senteret er oppkalt etter fysikeren Egil A. Hylleraas, som er aktuell som aldri før.

Ved Hylleraas-senteret leder Cascella en aktivitet som handler om å utvikle multiskala-metoder for studiet av kjemiske reaksjoner mellom veldig store molekyler, mens Brandsdal leder en gruppe som studerer makromolekyler og hvordan de reagerer med ulike typer membraner.

Tilsammen kan de to gruppene bli dynamitt mot de Gram-negative bakteriene, håper Cascella – som legger til at dette er grunnforskning. Det kommer sannsynligvis til å ta lang tid før denne aktiviteten kan gi bidrag til utviklingen av et nytt antibiotikum, men i mellomtiden kommer kjemikerne til å bevege seg stadig lenger inn på biologenes og livsvitenskapsforskernes domener.

– Lipopolysakkaridene i de Gram-negative bakterienes ytre membran er såkalte makromolekyler med flere hydrofobiske forgreninger, og de enkelte byggesteinene er hektet sammen med sukkermolekyler istedenfor med glyserol-molekyler som i «vanlige» membraner. Dette blir tilsammen en komplisert struktur, men vi har stor tro på at det skal gå an å utvikle et legemiddel som ødelegger lipopolysakkarider uten å angripe andre biologiske molekyler. Hvis vi klarer det, har vi et nytt legemiddel, utdyper Cascella.

Naturens egne antibiotika

Men hva slags stoffer er det Cascella og Brandsdal vil lete etter?

De grunnla beregningskjemien

  • Grunnlaget for den såkalte beregningskjemien ble lagt av den østerrikske fysikeren Erwin Schrödinger og briten Paul Dirac.
  • I 1926 formulerte Schrödinger en berømt matematisk likning som beskriver bevegelsene og vekselvirkningene mellom partiklene i kjemiske forbindelser.
  • Dirac grunnla kvantemekanikken og mottok nobelprisen i fysikk sammen med Schrödinger i 1933.
  • I 2007 bevilget Norges forskningsråd penger til et SFF som ville utvikle beregningskjemien videre fra et nivå hvor man stort sett regnet på enkeltmolekyler.

– Vi kommer blant annet til å gjøre modellforsøk med ulike peptider, som er betegnelsen på korte kjeder av aminosyrer. Individuelle peptider vil neppe gjøre noen skade på en slik membran, men hvis de akkumuleres i membranen til en kritisk metning, kan de antakelig ødelegge den, svarer Cascella.

Han viser til at det finnes mange peptider i naturen: Noen peptider brukes når én type bakterier kjemper mot en annen, andre peptider skilles ut av planter som forsøker å beskytte seg mot bakteriers angrep.

Michele Cascella presiserer at de matematiske membranmodellene de skal utvikle, ikke begynner helt «innerst» i kjemiens verden med beskrivelser av kvarker og gluoner eller litt høyere opp med protoner og elektroner.

– Vi skal isteden jobbe med det vi kaller multiskala-modellering, og det reflekterer at livet er et multiskala-fenomen. Tenk på at komplekse organismer, som mennesker, består av samlinger av organer, som består av vev, som består av celler, som består av membraner, organeller og celleplasma. Enda lenger ned i dette «hierarkiet» finner vi makromolekylære komplekser, som består av makromolekyler, som består av molekyler, som består av atomer, og så videre. Men vi trenger ikke ha med oss alle disse nivåene når vi skal lage en matematisk modell av en membran: Isteden skal vi lage mer «grovkornede» modeller som likevel gir oss den kunnskapen vi trenger, forklarer Cascella – som oppsummerer:

– Vi kommer ikke til å utvikle et nytt legemiddel, for det kan vi ikke gjøre med digitale simuleringer og modeller. Hvis vi finner noe som ser spennende ut, må noen andre overta stafettpinnen og gjennomføre kliniske studier. Men det vi kommer til å gjøre, er å utvikle en bedre forståelse av hvordan ulike kjemiske stoffer vekselvirker med biologiske membraner. Dermed åpner vi også porten til en ny forståelse av komplekse biologiske prosesser, håper han.

Kontakt:

Førsteamanuensis Michele Cascella, Kjemisk institutt og Hylleraas Centre for Quantum Molecular Science

Professor Trygve Helgaker, Kjemisk institutt og Hylleraas Centre for Quantum Molecular Science

Vitenskapelig artikkel:

Michele Cascella and Stefano Vanni: Toward accurate coarse-graining approaches for protein and membrane simulations. Specialist Periodical Reports: Chemical Modelling: Applications and Theory , Vol. 12, pp 1-52 (2016) - Royal Society of Chemistry.

Mer informasjon:

Historisk artikkel: Kjemisk forskning uten kjemikalier. Bladet Forskning nr. 3/2007

Les mer på Titan.uio.no:

Skriv ny kommentar

Verifiser deg (din epost-adresse vil ikke bli vist offentlig)

Les også

Ann-Cecilie Larsen

I stjerneklassen

– Vi lager nye og eksotiske isotoper ved å skyte atomkjerner på hverandre. Slik oppsummerer Ann-Cecilie Larsen jobben som forsker ved Fysisk institutt. Men den handler også om Star Wars og Dr. Who.

Inger Sandlie

Den utrettelige idégeneratoren

I BIRKELANDS SPOR: Professor Inger Sandlie jakter alltid på innovasjoner – både i eget hode og ikke minst hos studenter og forskerkolleger.