Artikkel

Navlestreng-analyser hjelper gravide til tryggere medisinbruk

RobertLyleBarn
Forskerne har kommet nærmere et presist svar på hvordan gravide kvinner kan bruke medisin uten risiko for å skade barnets utvikling. Foto: Colourbox.

Navlestreng-analyser hjelper gravide til tryggere medisinbruk

Forskere har utviklet nye verktøy og datasett som gir sikrere kunnskap om hvordan gravide kvinner kan bruke medisin på en trygg måte.

Forskere ved Farmasøytisk institutt og Folkehelsa har tidligere påvist en sammenheng mellom mors bruk av paracetamol – som blant annet finnes i legemidlene Paracet og Pinex – i mer enn en måned under svangerskapet, og symptomer på ADHD hos barnet ved 18 måneder og treårsalderen.

Liknende effekter er funnet i studier fra Danmark, England og New Zealand.

Robert Lyle er forsker ved OUS og Farmasøytisk institutt
Seniorforsker Robert Lyle ved OUS og Farmasøytisk institutt har kartlagt DNA-sekvenser og epigenetiske endringer i blodet fra 22 ferske navlestrenger. Foto: Bjarne Røsjø. Bruk bildet.

Forskerne ønsker også å undersøke om bruk av paracetamol under svangerskapet kan gi andre utviklingsforstyrrelser i førskole- og skolealder.

Det er viktig å følge opp disse barna, og prøve å forstå hvilke underliggende biologiske mekanismer som kan forklare utviklingsforstyrrelsene. Det er fullt mulig at det også er andre årsaker til enn mors paracetamol-bruk. Også andre medisiner og forhold hos mor og barn kan forårsake ulike utviklingsforstyrrelser, men dette vet vi foreløpig lite om. 

Forskerne i PharmaTox-gruppen ved Universitetet i Oslo har derfor en stor aktivitet som går ut på å undersøke hva som er trygg medisinbruk under svangerskapet.

Milepæl for forskningen på trygg medisinbruk

PharmaTox-forskerne og samarbeidspartnere ved Oslo universitetssykehus (OUS), Folkehelseinstituttet og den nederlandske Generation R-studien la nylig fram det de kaller et referansedatasett, som gir forskningen på området et langt skritt videre.

Datasettet er utviklet etter å ha analysert blodet i 22 «ferske» navlestrenger og 1092 eldre navlestrenger fra Den norske mor og barn-undersøkelsen (MoBa), og ble publisert i det anerkjente internasjonale tidsskriftet Epigenetics.

– Dette er en milepæl i arbeidet med å utvikle kunnskap om hvordan gravide kvinner kan bruke medisiner på en trygg måte, sier professor Hedvig Nordeng ved Farmasøytisk institutt.

Hun er leder for PharmaTox, som er et endringsmiljø ved Det matematisk-naturvitenskapelige fakultetet.

– Det nye datasettet kan beskrives som en plattform som gjør oss selv og andre forskere bedre rustet til å finne og dokumentere sammenhengene mellom medisinbruk og fosterskader, sier seniorforsker Robert Lyle ved OUS og Farmasøytisk institutt.

Helse-sammenhenger er kompliserte

De fleste av oss kan bli fristet til å trekke enkle og kjappe konklusjoner om årsakene til sykdom og helse. «Jeg gjorde sånn og sånn, derfor jeg ble syk», eller «Jeg drakk den og den helsekost-teen, derfor ble jeg frisk igjen».

Men epidemiologien, som er studiet av helsetilstander og sykdomsutbredelse i en befolkning, viser at sammenhengene som regel er mye mer kompliserte, og at det er vanskelig å trekke bastante slutninger om årsaksforhold.

LES OGSÅ: Fars medisinbruk kan fortelle om mors medisinbruk er trygg

– Vi kan jo ikke eksperimentere med gravide kvinner og for eksempel gi dem et mistenkelig legemiddel for å se om det oppstår fosterskader senere. Det ville være svært uetisk, sier Robert Lyle.

– Men det vi kan gjøre, er å studere en gruppe kvinner som allerede har brukt ulike medisiner under svangerskapet, og sammenlikne med informasjon om hvordan barna deres senere utvikler seg. Heldigvis kan vi finne mye informasjon av denne typen i den fantastiske MoBa-undersøkelsen, tilføyer han.

Bildet viser en DNA-streng med epigenetiske merkelapper
Tegningen viser en DNA-streng med epigenetiske merkelapper. Illustrasjon: UiO

Genene har av- og på-brytere

Mange forskere ser nå at studiet av epigenetiske forandringer hos fosteret  gir gode muligheter til å identifisere en sammenheng mellom mors medisinbruk og utviklingsskader hos barnet flere år senere.

Epigenetikken tar utgangspunkt i at cellene i kroppen hos ethvert individ i prinsippet har nøyaktig det samme arvematerialet, i form av en ca. 2 meter lang DNA-tråd som inneholder ca. 20 000 gener. Men det er ikke alle genene som er virksomme:

– Det som er forskjellen mellom en celle i hjernen og for eksempel en celle i lilletåa, er at ulike gener er slått «av» eller «på». Denne av/på-reguleringen involverer en prosess som kalles metylering, og som går ut på et lite molekyl – en metylgruppe – fester seg et sted på DNA-tråden og fungerer som en del av en av/på-bryter, forteller Robert Lyle.

Ved å studere hvor disse metylgruppene er plassert på DNA-tråden, kan forskerne identifisere forskjeller mellom friske og syke individer, og disse forskjellene kan potensielt brukes til å finne ut hvilke gener som er involvert i sykdomsutviklingen.

Forskerne regner med at paracetamol og enkelte andre legemidler kan forårsake endringer i DNA-metylering på fosterstadiet, og at disse endringene er ledd i prosesser som kan føre til utvikling av sykdom.

Lagde datasett fra navlestrengsblod

De siste årene er det blitt mer og mer vanlig å studere slike epigenetiske endringer i navlestrengsblod, for å dokumentere sammenhengen mellom miljøfaktorer og sykdom – deriblant enkelte genetiske lidelser. Men navlestrengsblod inneholder mange ulike celletyper, og mengdeforholdet mellom disse celletypene kan variere uavhengig av mors medisinbruk.

Det er mulig å justere for dette ved å bruke et referansedatasett med opplysninger om metyleringen i de ulike celletypene.

– Men det eneste datasettet av denne typen til nå har vært basert på blodet fra voksne menn. Det er opplagt at voksne menn og små barn er nokså forskjellige, derfor har vi nå utviklet et datasett basert på blodet hos nylig fødte barn.

– Dette var en ganske stor jobb. Blant annet måtte førsteforfatter og postdoktor Kristina Gervin fra Oslo Universitetssykehus stå opp ved 04-tiden om morgenen en rekke ganger for å få tak i ferskt blod på navlestrenger! Kvinner føder jo til alle døgnets tider – også om morgenen, forteller Lyle.

Forskerne analyserte det ferske navlestrengsblodet og skilte de ulike celletypene fra hverandre, og deretter undersøkte de metyleringen i hver enkelt celletype.

LES OGSÅ: – Gravide blir skremt på internett

Disse analysene ble deretter brukt som grunnlag for en sammenlikning med blodprøver fra de 1092 navlestrengene som var samlet i MoBa-undersøkelsen, og et etablert datasett med informasjon om metylering i DNA fra blodet hos voksne menn. Denne sammenlikningen viste store – signifikante – forskjeller.

– Hvis du finner ulik metylering i blodet hos to ulike nyfødte, er det vanskelig å vite om forskjellen skyldes medisinbruk eller noe annet. Det skyldes blant annet at forholdet mellom ulike celletyper kan variere. Men nå som vi har dette datasettet basert på blod fra navlestrenger, kan vi kontrollere for den variasjonen i fremtidige undersøkelser. Nå er vi bedre rustet til å finne de virkelige sammenhengene mellom medisinbruk via epigenetiske endringer og videre til utviklingsskader, sier Lyle.

Ikke bruk for lite medisin!

FAKTA OM EPIGENETIKK OG METYLERING

  • Alle cellene i kroppen inneholder en ca. 2 meter lang DNA-tråd som inneholder ca. 20 000 gener
  • Den lange DNA-tråden er kveilet opp på bittesmå «sneller» eller «tromler» for å få plass i cellene
  • Både tråden og tromlene kan inneholde små «merkelapper» som markerer hvilke gener som skal leses av i hver enkelt celle
  • Mye tyder på at paracetamol kan føre til at slike merkelapper havner på feil sted, og dermed oppstår skader fordi genene ikke blir lest av på korrekt måte

– Det er i prinsippet positivt at gravide kvinner har en restriktiv holdning til bruk av smertestillende medisiner. Men hos noen har frykten for å skade fosteret gått for langt slik at de ikke engang tør å bruke nødvendig, trygg medisin. Det finnes flere smertestillende medisiner som det er helt greit å bruke i svangerskapet, sier professor Nordeng. 

Det er viktig å huske på at det å unnlate å behandle, kan også være uheldig for mor og barn.

– Men når det gjelder en rekke legemidler, vet vi fortsatt ikke nok til å utelukke uheldige effekter på fosteret, hvilke barn som er spesielt sårbare for medisinpåvirkning, og hvilke biologiske mekanismer som er involvert i utviklingsforstyrrelser. Det er derfor vi trenger så dypt ned i denne forskningen: Vi ønsker å frembringe kunnskap som kan fremme trygg medisinbruk i svangerskapet, sier Nordeng.

Arbeidet ble støttet av Folkehelseinstituttet, Helse Sør-Øst og programmet Humane biobanker og helsedata i Norges forskningsråd (bevilgning nr. 221097). Hedvig Nordeng er i tillegg støttet av European Research Council, programmet om DrugsInPregnancy. 

Les mer på Titan.uio.no:

Fars medisinbruk kan fortelle om mors medisinbruk er trygg

– Gravide blir skremt på internett

Stamcelle-forskning skal gi gravide trygg medisinbruk

Kontakt:

Seniorforsker Robert Lyle, PharmaTox, Farmasøytisk institutt og OUS

Professor Hedvig Nordeng, PharmaTox og Farmasøytisk institutt

Vitenskapelige artikler:

Gervin et al. (2016): Cell type specific DNA methylation in cord blood: a 450K-reference data set and cell count-based validation of estimated cell type composition. Epigenetics 05 Aug 2016.

Vlenterie et al (2016): Neurodevelopmental problems at 18 months among children exposed to paracetamol in utero: a propensity score matched cohort study. International Journal of Epidemiology, August 31, 2016.

Brandlistuen et al (2013): Prenatal paracetamol exposure and child neurodevelopment: a sibling-controlled cohort study.  International Journal of Epidemiology, October 24, 2013.

Skriv ny kommentar

Verifiser deg (din epost-adresse vil ikke bli vist offentlig)

Les også

Sykt barn i senga

Feilmedisinering av barn kan unngås med 3D-printede tabletter

Foreldre flest kjenner problemet: Minsten er syk og trenger en kvart tablett av en medisin som er tilpasset voksne, men den blir til pulver når du prøver å dele den. Om noen år kan problemet løses ved hjelp av 3D-printere som lager en tablett med nøyaktig riktig dose. Også vanlige printere kan brukes til fremstilling av persontilpasset medisin. 

Henrik Svensen

Steinbra formidler

Henrik Svensen ble tidlig bergtatt av steiner og Jordens eldgamle mysterier. Nå er han hedret for sitt arbeid med å bringe denne kunnskapen ut til folk.