Artikkel

Mikrosatellitter i DNAet kan gi svar om sykdom

Melinka Butenko og Kjetill Jakobsen har fått FRIPRO-midler
Melinka Butenko og Kjetill Jakobsen har fått FRIPRO-midler. De skal blant annet se på forskjellene på mikrosatellitter i fisk og planter. Bruk bildet.

Mikrosatellitter i DNAet kan gi svar om sykdom

Det finnes mye vi ikke vet om vårt eget DNA, for eksempel hva mikrosatellittene gjør? UiO-forskere sammenligner torsk og blomster for å finne svar.

Mikrosatellitter høres ut som stjernestøv eller noe fra det ytre rom. Likevel er dette egentlig et begrep som brukes i genetikken om enkle repeterte DNA-sekvenser – slik som sekvensen ACACACACAC …. hvor AC er repetert for eksempel 10-50 ganger.

Vi vet imidlertid ikke så mye om hva disse mikrosatellittene gjør eller hvordan de påvirker oss.

Kjetill S. Jakobsen og Melinka Butenko ved Institutt for biovitenskap har fått 25 millioner kroner fra Forskningsrådet og UiO for å finne svar på dette.

”Junk-DNA”

Over 150 år etter at Darwin publiserte boken ”Om artenes opprinnelse”, vet vi fremdeles lite om den eksakte sammenhengen mellom DNAet og individet. Vi vet at vi kan arve egenskaper og at dette har en sammenheng med enkelte DNA-sekvenser som vi ofte kaller gener.

Likevel er det slik at det meste av DNAet ikke viser en slik sammenheng. Dette kalles ikke-kodende DNA. Selv om noen har kalt dette for ”junk-DNA” er det lite sannsynlig at det er rent søppel.

En del av dette DNAet er mikrosatellitter og finnes spredt utover i hele arvematerialet inkludert rett utenfor, eller inne i, gener. Det kan derfor tenkes at de påvirker funksjonen eller reguleringen av genet.

Opprinnelig trodde man at mikrosatellitter ikke er koder for noe, men det at de finnes i forbindelse med visse gener, gjør at vi må anta at iallefall noen mikrosatelitter har betydning for organismen.

Lengden på en spesifikk DNA-sekvens kan variere fra individ til individ.

– Selv om vi ikke vet nøyaktig hva det gjør, finnes det likevel sammenhenger mellom mikrosatellitter og alvorlig sykdom, påpeker Jakobsen.

Huntingtons sykdom

Huntingtons sykdom er en sjelden arvelig sykdom.  Nervesykdommen gjør seg gjeldende i 35-45-års alder i form av personlighetsforandringer og ufrivillige bevegelser.

Det finnes ingen kur for sykdommen i dag, og dersom en av foreldrene har Huntingtons sykdom er det 50 prosent sannsynlighet for at barnet får det. Det er mulig å ta en gentest for å avsløre hvorvidt man har sykdommen eller ikke.

Denne sykdommen viser seg å avhenge av en mikrosatellitt i nærheten av et spesifikt gen. Det er ikke genet i seg selv, men lengden på den repeterte sekvensene som avgjør hvorvidt man får sykdommen eller ikke.

Det er ikke bare Huntingtons sykdom hvor man har avslørt en direkte sammenheng mellom mikrosatellittene og sykdom, men det er kjent over 40 nevrologiske og andre sykdommer som skyldes lengdevariasjon i mikrosatellitten – og enten påvirker genregulering eller selve proteinet.

Trekkspill-effekten

En gitt mikrosatellitt varierer i lengde fra individ til individ. Det som er spennende er at de er såkalt hypermuterbare, det vil si at nye lengdevarianter kan oppstå fra en generasjon til en annen.

– Mikrosatellittene varierer i lengde.  Noe av det vi skal undersøke er hvor store disse variasjonene er, og hvor i genomet de befinner seg hos ulike arter, sier Jakobsen.

– I de tilfeller der mikrosatellitten sitter i nærheten, eller inne i et gen, vil vi undersøke om det er noen sammenheng mellom lengdevarianter,  genregulering eller proteinfunksjon. Dersom vi finner slike sammenhenger betyr det at mikrosatellittene kan skape fenotypisk variasjon, samtidig som de også kan motvirke raske forandringer (slik som tilpasning til et nytt miljø). 

Ifølge Jakobsen vet forskerne nå at det finnes mikrosatellitter inne i en rekke gener – både i torsk og modellplanten vårskrinneblom (Arabidopsis).

– Er det slik at mikrosatelittene oppfører seg annerledes i torsk, som lever under relativt konstante forhold, sammenliknet med vårskrinneblom – som opplever store endringer i miljø gjennom året, spør han.

Mange ubesvarte spørsmål

Hvis man ser for seg at et rovdyr (mennesket!) spiser (fisker) opp det meste av en torske-populasjon. De torskene som er igjen vil da svare ved å bli kjønnsmodne på et tidligere stadium.

Har det da skjedd forandringer i lengdene på visse mikrosatellitter – og at dette påvirker kjønnsmodningen? Og hvis fisketrykket fjernes - går da mikrosatellittene tilbake til den lengdefordelingen de hadde tidligere?

– En hypotese går derfor ut på å at mikrosatellittene er en måte naturen selv skaper variasjon på – det vil si tilpasning, samtidig som den sikrer stabiliteten/overlevelse av en populasjon. Du kan se for deg at disse mikrosatellittene er som et slags genetisk trekkspill som trekkes ut og inn, forklarer Jakobsen.

For å undersøke mikrosatellittene er det nødvendig å lese av hele genomet. Fram til helt nylig har dette vært en ekstremt kostbar teknologi.

Nå har teknologien kommet så langt at det er mulig å gjøre dette på en billig og effektiv måte. Dermed er det nå mulig å undersøke og sammenlikne genomet til mange individer av samme art - eller sammenlikne med hele genomet til andre arter.

Fugl eller fisk

Hva har torsk og vårskrinneblom til felles? Det er et av spørsmålene forskerne har stilt seg.

  • Kjetill Jakobsen jobber med torsk og har blant annet kartlagt hele torskens genom.
  • Melinka Butenko arbeider med plantegenetikk og ser på signalveier i planter.

Nå skal de sammen se på hvordan mikrosatellittene varierer mellom to svært ulike arter, nemlig torsk og vårskrinneblom.

– Men hvorfor sammenlikne fisk og planter?

– Vårskrinneblom som vokser i vekstkamrene våre lever under stabile og regulerte forhold, men ute i naturen utsettes planter for store klimatiske variasjoner og ulike former for stress, deriblant planteetere og patogener (plantesykdommer).

– Planter har ikke har noen mulighet til å bevege på seg og derfor må de tilpasse seg de miljøendringene de eksponeres for. Dette har gjort at planter har utviklet et stort repertoar av proteiner som inngår i signalveier. Vi skal blant annet se hvordan gener som koder for disse proteinene påvirkes av mikrosatellittene, forklarer Melinka Butenko.

Hun mener det blir spennende å se om antall, plassering og sammensetning av mikrosatellitter er veldig ulik i gener som utfører liknende funksjoner i fisk og planter.

Les også

Nico König, doktorgradsstipendiat ved Kjemisk institutt

Vil frakte målsøkende medisiner rundt i kroppen i ørsmå molekyl-esker

Forsker Nico König bruker verdens største instrumenter til å undersøke noen av verdens minste strukturer. Målet er å utvikle molekyler som bygger seg selv sammen til bittesmå "esker" som skal kunne frakte målsøkende medisiner rundt i kroppen og slippe dem ut igjen bare der de kan virke helbredende.