Artikkel

Slik forsvarer bakteriene seg

Ole Andreas Løchen Økstad og Anne-Brit Kolstø
Alle snakker om at antibiotikaresistens er et problem. I denne artikkelen forklarer Ole Andreas Løchen Økstad og Anne-Brit Kolstø hvordan bakteriene forsvarer seg mot antibiotika. Bruk bildet.

Slik forsvarer bakteriene seg

Årlig får over en million nordmenn antibiotika på resept, for å ta knekken på sykdomsfremkallende bakterier. Professorene Ole Andreas Løchen Økstad og Anne-Brit Kolstø vet hvordan bakteriene kjemper imot.
Kjernen i et penicillinmolekyl er betalaktam-ringen (firkantet i illustrasjonen)
Bakteriene kan forsvare seg mot penicillin ved hjelp av et enzym som angriper penicillinets sentrale betalaktam-ring (firkanten i illustrasjonen): Illustrasjon:  Yikrazuul, Wikimedia Commons.

De fleste som lever i Norge i dag, kan knapt forestille seg en verden uten antibiotika. Men for bare 75 år siden var det vanlig å dø av sykdommer som i dag regnes som ufarlige, og transplantasjoner og omfattende kirurgiske inngrep var livsfarlige på grunn av faren for infeksjoner.

Verdens første antibiotikum, penicillin, ble oppdaget av den britiske legen Alexander Fleming så sent som i 1928. Det ble gitt til de allierte soldatene i forkant av invasjonen i Normandie 6. juni 1944 (D-dagen) og tatt i vanlig bruk like etter annen verdenskrig.

Men oppdagelsen av penicillin og mange andre antibiotika – kinoloner, tetrasykliner, sulfonamider og så videre – betyr ikke at menneskene har vunnet kampen mot bakteriene og infeksjonssykdommene.

Bakterienes forsvarsvåpen

Bakteriene kjemper nemlig tilbake og kan utvikle det som kalles antibiotikaresistens. Dette er et problem som blir større og større jo mer antibiotika vi bruker, og utvikling og spredning av antibiotikaresistens er nå en alvorlig trussel mot all behandling av bakterielle infeksjonssykdommer.

Men – hva er det egentlig som skjer når bakterier blir motstandsdyktige mot antibiotika, som er spesielt utviklet for å ta livet av dem?

– Det avhenger litt av hva slags antibiotikum det er snakk om, forteller professor Ole Andreas Løchen Økstad og professor emerita Anne-Brit Kolstø ved Farmasøytisk institutt.

– Ta penicillin, for eksempel. Dette medikamentet virker på den måten at det blokkerer det «maskineriet» bakterien bruker til å bygge opp en cellevegg, og uten denne veggen sprekker bakteriecellen lett opp, forteller Løchen Økstad.

Men bakteriene kan forsvare seg for eksempel ved å produsere et enzym som ødelegger penicillin-molekylet, før det rekker å sabotere bakteriens cellevegg. Det trikset klarte den første bakterien allerede mot slutten av 1940-årene, og da sluttet penicillinet å virke mot en spesiell type gule stafylokokker.

LES OGSÅ PÅ TITAN: – Som å drepe bakterier med bulldozer: Sukrose og sitronsyre, to vanlige ingredienser i en tekopp, kan vise seg å være en del av løsningen på antibiotikaresistens-krisen. To UiO-forskere oppdaget dette nærmest ved en tilfeldighet.

– Legemiddelbransjens svar var å utvikle stadig nye typer penicillin, som bakteriene må bruke tid til å utvikle et nytt forsvar mot. Men bakteriene gir aldri opp.

– Den viktigste delen av penicillin-molekylet er en kjemisk gruppe som kalles betalaktam-ringen, og bakteriene har med tiden utviklet en hel gruppe enzymer – kalt beta-laktamaser – som er i stand til å spalte ulike penicilliner. Bakteriene har utviklet disse enzymene fra de opprinnelige enzymer de bruker til å bygge opp celleveggen, forteller Løchen Økstad.

Pumper farlige stoffer ut igjen

Skissen viser hvordan antibiotika trenger inn i en bakterie og blir pumpet ut igjen uten å gjøre skade
Den forenklede illustrasjonen viser hvordan et antibiotikum kommer seg inn i bakteriecellen, men så blir det pumpet ut igjen før bakteriecellen blir skadd. Illustrasjon: Rkle 114, Wikimedia Commons.

Penicillin dreper altså bakterier ved å stanse dannelse av celleveggen, mens andre typer antibiotika (f.eks. tetrasykliner, kinoloner, sulfonamider m.fl.) er avhengige av å komme helt inn i bakteriecellen (gjennom cellevegg og cellemembran) for å hemme noen funksjoner der inne.

– Bakteriene kan forsvare seg mot slike antibiotika blant annet ved å pumpe dem ut igjen før de har rukket å gjøre skade. Dette er en veldig interessant mekanisme som vi har brukt mye tid på å studere ved Farmasøytisk institutt, forklarer Anne-Brit Kolstø.

– Bakteriecellene – og for øvrig de aller fleste andre celletyper – har nemlig et rikt arsenal av både protein-porer og -pumper som går gjennom cellemembranen og -veggen. Bakteriene bruker disse transmembran-pumpene til en rekke ulike formål, som for eksempel å frakte næringsstoffer inn i cellen og avfallsstoffer ut igjen, siker Kolstø og fortsetter.

– Pumpene er i det hele tatt en viktig del av bakterienes dagligliv. Det er dokumentert at bakteriene er i stand til å modifisere noen av disse pumpene, slik at de også begynner å pumpe ut enkelte antibiotika.

EU-prosjekt

Professor Kolstø har blant annet koordinert et EU-finansiert prosjekt som gikk ut på å analysere slike membran-transporteres struktur og funksjon.

– Noen av disse pumpene eller porene kan være veldig spesifikke, i den forstand at de bare transporterer helt spesielle forbindelser – som for eksempel et bestemt sukkermolekyl. Mens andre transportere kan ha en litt «slappere» struktur og funksjon, slik at de kan pumpe mange ulike forbindelser. Vi har sett at de multiresistente bakteriene ofte kan ha pumper som kan kjenne igjen flere ulike grupper med antibiotika og pumpe dem ut igjen, forteller Kolstø.

Hun påpeker at de såkalte P-glykoproteinene utgjør en spesielt interessant type membranpumper.

– Disse ble først oppdaget i kreftceller, hvor de identifiserte cellegifter og pumpet dem ut av cellen igjen. Den samme pumpetypen er senere funnet i bakterier, hvor de pumper ut antibiotika. Det var slående å finne svært like pumper i kreftceller, som dannes i menneskekroppen, som i bakterier, forteller Løchen Økstad.

Forskerne ved Farmasøytisk institutt studerer nå en gruppe bakterier som har ca. 100 ulike pumper i membranen, hvorav ca. en tredjedel er konservert i alle stammer.

Pumpene har ulike funksjoner, som forskerne nå er i ferd med å kartlegge. Forskerne studerer blant annet Bacillus cereus, som forårsaker matforgiftning, Bacillus thuringiensis som brukes som biopesticid (biologisk insektsmiddel), og Bacillus anthracis som forårsaker miltbrann.

Legemiddelfirmaene kjemper tilbake

Da legemiddelfirmaene oppdaget at bakteriene kvitter seg med antibiotika ved hjelp av membranpumper, begynte de å utvikle nye medisiner som motvirker de spesielle pumpenes funksjon.

– Men det er jo dessverre slik at bakterier som blir utsatt for antibiotika er i stand til å endre pumpenes struktur, og dermed blir de resistente igjen. Bakteriene har lett for å ligge litt foran, sier Kolstø.

Årsaken til at bakteriene hele tiden holder tritt med utviklingen av antibiotika, er at de hele tiden er i stand til å endre litt på sitt eget arvestoff.

Trimeren som utgjør den funksjonelle pumpen i en cellevegg
Antibiotikapumpene kan ha en komplisert struktur. Denne er fra bakterien gonorre-bakterien (Neisseria gonorrhoeae). Illustrasjon: Bolla JR et al. (2014)

Dette klarer bakteriene blant annet fordi de formerer seg svært hurtig ved hjelp av celledeling. Generasjonstiden for en av de mest utbredte tarmbakteriene, Escherichia coli, er for eksempel bare 20 minutter, og i teorien vil én bakterie kunne bli til 5000 millioner i løpet av et døgn.

Under denne voldsomme formeringen kan det oppstå hyppige mutasjoner – tilfeldige endringer i arvestoffet – som kan føre til at membranporenes struktur og funksjon endrer seg litt.

Noen ganger fører disse tilfeldige endringene til at porene begynner å pumpe ut et antibiotikum bakterien tidligere ikke har vært i stand til å forsvare seg mot. Bakteriene med den nye egenskapen kan da fortsette å formere seg, mens de «gamle» bakteriene med uendrede porer blir drept av antibiotikumet.

LES OGSÅ PÅ TITAN: Livsvitenskap er UiOs nye storsatsing. Les flere artikler om dette på vår TEMA-SIDE.

Bakteriene kan også utvikle antibiotika-resistens ved å ta opp genetisk materiale fra andre bakterier feks. via plasmider og transposoner. Noen bakterier tar helst opp slikt DNA fra nære slektninger, mens andre er mer «promiskuøse» og kan ta opp DNA fra helt andre arter.

– Hver gang vi bruker antibiotika for å bekjempe en bakterie, risikerer vi at det oppstår en ny bakterievariant som tåler det. De andre bakteriene vil bare dø, og til slutt blir vi sittende igjen med en monokultur av bakterier som ikke lar seg bekjempe. Det er nok at EN bakterie blant millioner overlever på grunn av en ny mutasjon – så vil den kunne fortsette å vokse logaritmisk og formere seg hurtig, sier Kolstø.

Trenger nye virkemidler

Antibiotikaresistens har nå utviklet seg til en alvorlig helseutfordring, og det finnes etter hvert en rekke bakteriestammer som ingen antibiotika biter på.

Vi bruker for mye antibiotika

* Antibiotika er medikamenter som kan drepe bakterier, sopp eller andre mikroorganismer eller hemme formeringen deres


* Hvert år får over en million nordmenn antibiotika på resept. Økt bruk av antibiotika øker sannsynligheten for utvikling av resistente bakterier

* Verdens helseorganisasjon (WHO) anslår at det i Europa dør ca. 25 000 mennesker hvert år som følge av antibiotika-resistente infeksjoner

 

Problemet med antibiotika-resistens blir forsterket ved at de farmasøytiske bedriftene de siste årene har brukt mindre ressurser på å utvikle nye antibiotika.

Dette har flere årsaker: Bedriftene tjener blant annet ikke veldig mye penger på å utvikle legemidler som de fleste mennesker bare bruker en gang i blant. Da kan det skje at utviklingskostnadene blir større enn den mulige inntjeningen før bakteriene er blitt resistente.

– I tillegg er det nå slik at hvis legemiddelprodusentene kommer på markedet med et nytt antibiotikum, blir bruken strengt regulert og begrenset for å unngå resistens – og det rammer også inntektsmulighetene. Derfor pågår det nå en utvikling mot helt nye finansieringssystemer, hvor myndighetene og bedriftene må gå sammen om å utvikle insentiver til fortsatt utvikling.

– Hvis vi skal vinne kampen mot de skadelige bakteriene, må regjeringene komme inn med offentlige midler til utviklingen av nye antibiotika, påpeker Løchen Økstad.

Les også på Titan.uio.no:

– Som å drepe bakterier med bulldozer

Varsler eksplosjon i bruken av antistoff-baserte medisiner

Kjemien som kan gi deg bedre helse

TEMA-SIDE om Livsvitenskap

Kontakt:

Professor Ole Andreas Løchen Økstad, Farmasøytisk institutt

Professor emerita Anne-Brit Kolstø, Farmasøytisk institutt Kolstø er medlem av Det Norske Videnskaps-akademi og har vært president i Norsk Biokjemisk Selskap. Som prorektor ved UiO fra 2002 til 2005 ledet hun blant annet universitetets sentrale forskningskomité og undervisningskomité, Komité for universitetets priser og Komité for universitetets pris for menneskerettigheter.

Mer informasjon:

Skriv ny kommentar

Verifiser deg (din epost-adresse vil ikke bli vist offentlig)

Les også

Hunnene av den sørlige vågehvalen kan veie opptil 14 tonn, men nå er de blitt magrere.

Endelig enighet om at den sørlige vågehvalen er blitt avmagret

De sørlige vågehvalene, som lever i havområdene rundt Antarktis, har vært gjennom en kraftig avmagring etter 1988. Men det skulle ta 11 år med diskusjoner, og til sist en heftig innsats fra norske statistikere, før Den internasjonale hvalfangstkommisjonen kom fram til den konklusjonen.

Brecht Verstraete og Hugo de Boer

Identifiserer planterester ved hjelp av "strekkoder" i DNA

Hugo de Boer og Brecht Verstraete ved Naturhistorisk museum skal bruke DNA-teknologi og molekylære metoder til å utvikle nye, raskere og enklere metoder for sikker identifisering av planter og planterester. Både tollvesenet og tilsynsmyndigheter i mange land er interessert i denne forskningen, som kan brukes til å avsløre svindel.

Andreas Carlson med de magiske dråpene som gjør at overflater kan endre egenskaper

Ny type materialer har overflate med justerbare egenskaper

Nå kommer en ny type materialer hvor overflatens egenskaper kan varieres ved å justere et magnetfelt. Da kan materialet gjøre så forskjellige ting som å fjerne biofilmer, pumpe små væskestrømmer, flytte små partikler – eller fungere som et lim som slås av og på.

Reidunn Aalen med planteforskernes

– Blader, frukt og frø detter ikke ned av seg selv!

– Tenk om bøndene kunne redigere genene i plantene de dyrker, slik at frukter og frø felles mer koordinert enn i dag. Da kunne vi få mye større avlinger enn i dag uten å øke arealene eller gjødslingen, sier professor Reidunn Aalen. Den drømmen har kommet nærmere etter at Aalen og kollegene har funnet en gruppe gener som er minst 175 millioner år gamle.