Artikkel

Varsler eksplosjon i bruken av antistoff-baserte medisiner

Jan Terje Andersen, Kine M.K. Sand og Stian Foss utvikler skreddersydde antistoffer
Førsteamanuensis Jan Terje Andersen (til venstre) og doktorgradsstipendiatene Kine Sand og Stian Foss studerer skreddersydde antistoffer, som kan gi oss en rekke nye legemidler i årene som kommer. Foto: Bjarne Røsjø/UiO Bruk bildet.

Varsler eksplosjon i bruken av antistoff-baserte medisiner

Menneskekroppen er under konstant angrep av virus og bakterier, men de fleste angrepene blir slått tilbake av kroppens forsvarsverker: Antistoffer og resten av immunapparatet. Forskerne er nå i ferd med å lære seg hvordan de kan skreddersy de små antistoff-proteinene, slik at de blir enda mer effektive fotsoldater i kampen mot angriperne.

I 2014 ble det solgt legemidler på resept for til sammen 15,4 milliarder kroner i Norge, og de antistoffbaserte legemidlene har for lengst gjort store innhogg i helsebudsjettene.

Apotekstatistikken for 2014 viser faktisk at alle de tre mest omsatte legemidlene det året var basert på antistoffer, med en samlet omsetning på 1,4 milliarder kroner.

– Salgsvinneren i 2014 var Humira, som ble omsatt for 490 millioner kroner. Dette er et legemiddel som brukes mot leddgikt og andre autoimmune sykdommer, det vil si kroniske sykdommer hvor immunsystemet angriper eget vev, forteller førsteamanuensis Jan Terje Andersen ved Senter for immunregulering, Oslo Universitetssykehus og Institutt  for biovitenskap.

Andersen tilføyer at Humira ikke kurerer sykdom, men kun demper immunresponsen og de tilhørende leddsmertene hos noen, men ikke alle, pasientene. Legemiddelet havnet på salgstoppen fordi det er kostbart og må brukes i mange år, kanskje resten av livet.

Du har infeksjoner hele tiden

Humant antistoff
Illustrasjonen viser krystallstrukturen til et humant IgG1 antistoff. Det er bygd opp av to Fab-armer som er spesifikke for en gitt inntrenger. Armene er bundet til et fleksibelt hengselsledd, og en konstant Fc-del som binder til molekylene som tar knekken på virus og bakterier. (Illustrasjon: Stian Foss, UiO)

Jan Terje Andersen er involvert i flere prosjekter som handler om å studere antistoffer, som er en viktig del av kroppens immunsystem. På konferansen Oslo Life Science 16. februar skal han holde et innlegg om bruken av skreddersydde antistoffer i kampen mot infeksjonssykdommer.

Forskerne har nemlig lært seg hvordan man kan bruke naturens egne antistoffer som utgangspunkt for å lage nye og mer effektive varianter – såkalte designer-antistoffer.

– Antistoffene er kroppens «fotsoldater» i kampen mot infeksjoner. Det er for øvrig ikke slik at antistoffer bare opptrer når du har en merkbar infeksjon: Du er nemlig under konstant angrep av virus og bakterier som potensielt kan gi infeksjoner i kroppen din, forteller Andersen.

– Men de fleste angrepene merker du heldigvis ikke noe til, fordi antistoffene og resten av immunapparatet slår tilbake de fleste angrep før de kommer ordentlig i gang.

Antistoffene er små og smarte proteiner som produseres av kroppens B-celler, en type hvite blodlegemer. Immunsystemet i menneskekroppen fungerer på en veldig komplisert måte, men når Andersen forklarer, blir det litt enklere og viser til en tegning.

– Antistoffene er utstyrt med en kropp (Fc-delen), et hengselsledd, og to armer som kan gripe tak i virus og andre inntrengere i kroppen. Når tilstrekkelig mange antistoff-proteiner har tatt tak i et virus med armene, blir inntrengeren overmannet, i beste fall passivisert, og så «spist» av en fagocytt, forklarer han. 

Slimhinnene dine er førstelinjen

– Det første som må skje hvis et virus skal klare å infisere kroppen din, er at det må komme seg gjennom en slimhinne. En vanlig menneskekropp har slimhinner som til sammen ville dekke mer enn en fotballbane hvis de ble strukket ut og lagt flatt.

– Slimhinnene er førstelinjeforsvaret vårt og er utstyrt med mange våpen som nøytraliserer inntrengere. Men hvis viruset kommer seg gjennom slimhinnen og inn i vev og blodet ditt, går alarmen som vekker immunsystemet og stimulerer produksjon av antistoffer rettet mot inntrengerne, forteller Andersen.

Det karakteristiske for antistoffene er at de er spesifikke, dvs. at et gitt antistoff bare reagerer på en bestemt inntrenger.

Det er en lur egenskap hvis kroppen din blir angrepet av et virus som har vært på besøk tidligere, for da har kroppen din «lagret» antistoffer og spesifikke celler som kjapt gjenkjenner den ubedte inntrengeren og gir et kraftig immunsvar.

Men hvis inntrengeren ser ukjent ut, tar det litt lenger tid å mobilisere fotsoldatene. Dette er også prinsippet som ligger til grunn for vaksinering mot infeksjonssykdommer og visse typer kreft.   

Også de antistoffbaserte legemidlene er spesifikke, og de som demper symptomene hos leddgiktpasientene binder seg til og blokkerer funksjonen til betennelsesfremmende proteiner. Antistoffbaserte legemidler har i prinsippet derfor færre bivirkninger enn de mer tradisjonelle medisinene.

Virus i kamuflasjedrakt

Virusene som trenger inn i kroppen kamuflerer seg ved hjelp av en utspekulert teknikk som går ut på å endre overflate hele tiden.

Forklaringen er at de genene som styrer overflateproteinenes utseende har høy muteringsfrekvens, og det er årsaken til at det ikke går an å utvikle en generell vaksine mot for eksempel influensa. Det kommer hele tiden nye varianter av viruset med ny design på overflaten, og da må kroppen bruke litt tid på å lage antistoffer med armer som klarer å feste seg til den nye overflaten på en effektiv måte.

Men antistoffsvaret tilpasser seg, og antistoffer med riktig gripeevne dannes. Det tar som regel ikke lang tid før det dannes et antistoff med armer som kjenner igjen det nye viruset, og kan ta opp kampen mot det.

Flere viktige fremskritt

Årsaken til at Andersen nå varsler en eksplosjon i bruken av medisiner basert på det som kalles monoklonale antistoffer, er at forskerne og legemiddelbedriftene har gjort flere viktige fremskritt de siste par årene. De har i det hele tatt utviklet en mye bedre forståelse av hvordan antistoffer virker, og hvordan de til og med kan gjøres betydelig mer effektive.

De antistoff-medisinene som er på markedet i dag, og veldig mange av de som er under klinisk utprøving, baserer seg på antistoffer av IgG-typen med en naturlig Fc-del. Men det som skjer nå, er at neste generasjon antistoffer vil være mer skreddersydde.

– Vi er nemlig i ferd med å lære oss hvordan vi kan optimalisere de såkalte effektorfunksjonene som er knyttet til antistoffenes Fc-del, eller «kroppen» om du vil. Vi kan for eksempel «snekre» på Fc-delen slik at den binder seg mer effektivt til de fagocyttene som skal spise viruset, eller slik at Fc-delen binder seg til mer aggressive immunceller, forteller han.

Finsnekring på molekylnivået

Jan Terje Andersens «snekring» hører avgjort til den kategorien som kalles finsnekring, for det foregår helt nede på molekylnivået.

Forskerne ved UiO behersker nemlig teknikker som gjør det mulig å redigere i DNA-molekylene som bestemmer hvordan antistoffene skal bygges opp. Ved et tilfelle har forskerne vist at de kunne endre på en eneste aminosyre i antistoffet, og det førte til at det fikk en viktig ny egenskap.

Behandlingen med antistoff-baserte medisiner foregår i dag ved at pasientene får injeksjoner med gitte mellomrom. Pasienter med for eksempel leddgikt må få injeksjoner med Humira om lag annenhver uke.

– Det ville være en fordel om dette kunne skje månedlig, eller enda sjeldnere. Vi og andre utforsker derfor hvordan vi kan gi antistoffene betydelig forlenget levetid i kroppen ved å forandre på Fc-delen.

– Det vil være en stor fordel når fremtidens legemidler skal utvikles, fordi det vil redusere behovet for medisiner og gjøre livet lettere for pasienter og helsevesen. Pasientene slipper å gå til behandling like ofte, og helsevesenets utgifter blir redusert, sier Andersen.

Viruset brøt med dogmene

Helt siden de første virusene ble fotografert med elektronmikroskop på 1930-tallet, har det vært vanlig å tro at antistoffene bare kan beskytte kroppen i blod og vev utenfor cellene.

– Vi trodde at antistoffene kun patruljerer blodbanen vår mens de leter etter sitt spesifikke virus, men at kampen mot viruset var tapt og utenfor rekkevidde idet det har trengt inn i en celle. Men nå vet vi at det ikke er sant!

– En av våre samarbeidspartnere, den britiske molekylærbiologen Leo James, har nemlig oppdaget en helt ny mekanisme hvor antistoffer som passivt følger med viruset inn i cellen kan være med å bekjempe infeksjon ved å sende viruset til en av cellens destruksjonssentere hvor viruset blir brutt ned før det kan gjøre skade, forteller Andersen

Han påpeker at det i tillegg utløses et kraftig signal om at «denne cellen er infisert». Dermed setter kroppen i gang kampen mot virus også inne i cellen. Det er derimot ikke fullstendig klart hvilke virus denne mekanismen kan ta knekken på. 

– Det er høyst sannsynlig at virus har evolvert til å unngå denne og andre immunregulatoriske mekanismer, slik at de unnslipper immunsystemet. Det er da det er fare på ferde, og det er da antistoffbehandling kan være attraktivt for å få bukt på infeksjonen. Videre forskning vil avsløre nettopp det, tilføyer han.

Medisin mot virus og kreft

I tillegg til Humira og andre antistoffer som bremser og lindrer autoimmun sykdom, brukes antistoffer til bekjempelse av kreft. Her har det i den senere tid vært gjort store framskritt.

Blant annet er det store forventninger knyttet til bruk av antistoffer som fjerner «bremsene» til immunceller som kan drepe kreftceller.

Også når det gjelder virussykdommer, som vi i dag ikke har effektive medisiner mot, kan antistoffene komme til hjelp om noen år.

– Det er så langt bare ett antistoff som er godkjent for behandling av virussykdom, men det er likevel klart at antistoffer er en interessant strategi.

– Nå er vi i ferd med å få mer og mer kunnskap både om hvordan virus infiserer kroppen, og hvordan antistoffene fungerer. Derfor regner jeg med at vi i fremtiden også vil få gode antistoff-baserte medisiner som kan brukes til å bekjempe virusinfeksjoner, sier Andersen.

Kontakt:

Førsteamanuensis Jan Terje Andersen, Institutt for biovitenskap og Senter for immunregulering

Les mer:

Livsvitenskap ved Universitetet i Oslo

The therapeutic monoclonal antibody market

Les også

Professor Nils Christian Stenseth blar andektig i Mendels gamle manuskript

– Fantastisk opplevelse å få bla i Mendels manuskript

Professor Nils Chr. Stenseth har opplevd mye i løpet av en lang forskerkarriere, men besøket i St. Thomas-klosteret i den tsjekkiske byen Brno ble likevel noe utenom det vanlige. Der fikk Stenseth nemlig lov til å bla i et av biologiens aller viktigste verk: Munken Gregor Mendels håndskrevne originalmanuskript fra 1865.

Eva Lena Fjeld Estensmo undersøker hvor mye støv som har samlet seg på Kristine Bonnevie

Enkle støvprøver avslører hvem andre som bor i huset ditt

Eva Lena Fjeld Estensmo undersøker støvprøver fra barnehager og private hjem, for å kartlegge hva slags mikroskopiske sopper – både skadelige og harmløse – som vokser innendørs i Norge. Men analysemetodene er så fintfølende at støvprøvene til og med kan avsløre hva folk har i kjøleskapet.