I Norge regner vi med at om lag 40 000 mennesker rammes av schizofreni eller bipolar lidelse hvert år, og sykdommene er like hyppige i andre deler av verden. De mest alvorlige tilfellene kan forkorte enkeltmenneskers livslengde med opptil 15-20 år, og medisinene som finnes er lite effektive og har mange bivirkninger.
De store legemiddelfirmaene har lagt ned store ressurser i forsøkene på å utvikle nye medisiner mot de vanlige hjernesykdommene, men etter flere store og kostbare feilsatsinger har de redusert forskningen kraftig. Menneskehjernen ble rett og slett for komplisert for dem – den beskrives jo ofte som «den mest kompliserte strukturen i hele universet».
Her trengs det derfor nye initiativer, og Norges forskningsråd bevilget i slutten av september 39,8 millioner kroner til en nyskapende satsing ved Institutt for biovitenskap. Prosjektet DigiBrain ledes av førsteamanuensis Marianne Fyhn, som fra før leder både en forskergruppe og endringsmiljøet CINPLA ved instituttet.
– CINPLA-miljøet studerer det vi kaller hjernens plastisitet, det vil si hjernens evne til å endring. Hjernen må jo endre seg hele tiden når den lagrer nye minner og lærer ny kunnskap, samtidig som den skal huske hva den tidligere har lært. Det nye DigiBrain-prosjektet er mer anvendt enn CINPLA og har en langsiktig målsetning om at vi skal bidra til å utvikle nye behandlinger mot flere hjernesykdommer. Vi skal samarbeide tett med blant annet Norsk senter for forskning på mentale lidelser (NorMent), som har forskere med store kunnskaper om sykdommer som schizofreni og bipolar lidelse, forteller Fyhn.
Forskerne ved NorMent har, sammen med mange forskere over hele verden, nylig påvist at det finnes minst 120 ulike genvarianter som forekommer oftere hos mennesker med schizofreni enn hos friske mennesker.
De undersøkte genene til 80 000 mennesker, for å komme fram til denne konklusjonen. I liknende studier av andre hjernesykdommer har man også påvist overhyppighet av noen genvarianter hos mennesker som er rammet av de andre vanlige hjernesykdommene.
– Det er, med andre ord, et utall genvariasjoner som er knyttet til mentale lidelser. Kanskje kan noe av nøkkelen til å forstå disse sykdommene ligge her. Man vet at mange av disse genene har tilknytning til signalveier mellom og inne i nevronene i hjernen, og ofte til de såkalte ionekanalene som er avgjørende for at nevroner kan sende signaler til hverandre – og dette kan vi mye om i CINPLA, forteller Fyhn.
Hun påpeker at med Forskningsrådets bevilgning kan man nå kombinere verktøy fra både fysikk, matematikk, informatikk, biologi, psykiatri og genetikk for å utforske dette i større dybde.
Nettverkene er smarte – eller syke
Menneskehjernen inneholder ca. 100 milliarder nevroner som er koblet sammen i enorme nettverk. CINPLA-forskeren Gaute Einevoll pleier å understreke at de enkelte nevronene ikke er særlig smarte.
Det er isteden nettverkene av nevroner som gjør hjernen smart, men på samme måte er det nettverkene som kanskje fungerer litt annerledes hos mennesker med mentale lidelser. Studiet av nettverkene er derfor en viktig del av forskningen i både CINPLA og DigiBrain.
– En av årsakene til at vi ennå ikke har gode medisiner mot mentale lidelser, er at vi ikke vet nok om hva som går galt i hjernen hos mennesker som utvikler slike lidelser. Vi vet jo, for den saks skyld, heller ikke nok om hvordan den friske hjernen virker. Det å skulle forske på mekanismer i menneskehjernen er veldig vanskelig, så derfor må vi forsøke andre måter, forteller Fyhn.
Dyrehjerner er modeller av menneskehjernen
Marianne Fyhn studerer til vanlig hjernen hos rotter og mus, men i Digibrain-prosjektet vil forskerne i tillegg benytte sebrafisk og medakafisk som modeller for å forstå den menneskelige hjernen. Disse artene har enklere hjerner enn menneskene, men de grunnleggende mekanismene og strukturene har mange likhetstrekk.
Forskerne tar utgangspunkt i de genvariasjonene som NorMent-forskerne har kartlagt hos mennesker, og vil undersøke hvordan de tilsvarende genvariasjonene virker i dyremodellene.
– Vi kan for eksempel «slå av» noen av de genene som virker interessante, og så ser vi på hva slags effekt det får i dyrehjernen. Men det blir altfor omfattende å lage transgene musemodeller med hver eneste kombinasjon av mer enn 100 gener, så isteden vil vi bruke matematisk modellering. Det betyr at vi i prinsippet bruker moderne datateknologi til å lage modeller av hjernecellene, og så kan vi for eksempel studere hvilke genetiske kombinasjoner som har størst effekt i den digitale modellen. Deretter kan vi gå tilbake og teste resultatene i dyremodellene. Det er allerede gjort pilotstudier med denne metoden, og de tyder på at enkelte gener hadde tydelige effekter, forteller Fyhn.
Tester schizofreni hos fisk
Ifølge psykiaterne er schizofreni ikke én sykdom, men heller et helt spekter av lidelser. Men et robust fenomen som går igjen hos mange av de som rammes, er en forstyrrelse i noe som kalles prepulse inhibition.
Hvis en mentalt frisk person eksponeres for en høy og brå lyd etter å ha hørt en litt svakere lyd like før, vil vedkommende skvette litt mindre enn hvis den høye lyden kom uten forvarsel. Men personer med schizofreni skvetter omtrent like mye, selv om de har fått et forvarsel.
– Dette er et fenomen som kan testes på liknende måte i for eksempel fisk, hvor vi kan undersøke hvilke genvarianter som kanskje virker inn på prepulse-hemming. Eller vi kan undersøke fenomenet i mus og rotter for å forstå hvilke hjernecellenettverk som er involvert i disse prosessene. Hvis vi finner de viktigste genene kan vi være på sporet av nye medikamentmål, det vil si at det kan gå an å finne medikamenter som mer spesifikt kan virke på prosessene som forårsaker sykdommen. I dag virker medisinene stort sett bare på symptomene for sykdommen, forteller Fyhn.
– De matematiske modellene våre er så avanserte at vi også kan teste virtuelle medisiner i dem, tilføyer hun.
Denne forskningen blir utført i samarbeid med legemiddel-bedriften Pharmasum.
EEG kan bli mer presist verktøy
Marianne Fyhn er en anerkjent grunnforsker og er blant annet kjent for å ha vært en sentral bidragsyter til den oppdagelsen som førte til at May-Britt og Edvard Moser fikk nobelprisen i fysiologi eller medisin i 2014.
Samarbeidet med Pharmasum er imidlertid et eksempel på at Digibrain også går i retning av mer anvendt forskning og innovasjon. I tillegg skal forskergruppen samarbeide med Holberg EEG i Bergen, som har en visjon om å utvikle dagens EEG-målinger (elektroencefalografi) og analyser i klinikk videre.
– I dag er jo EEG-målinger i utstrakt bruk for å undersøke epilepsi og andre sykdommer som kan påvirke hjernen, men problemet er at EEG er en slags «bruttomåling» av hjernens elektriske aktivitet. Vi vet ikke nok om hvilke prosesser i hjernen som egentlig bidrar til EEG-signalene, men de modellene vi skal utvikle i DigiBrain kan også brukes til å studere dette mer detaljert. Vi håper at vi i fellesskap skal finne fram til en bedre forståelse av hva EEG egentlig måler, og det åpner igjen muligheten for å gjøre EEG til et mer presist verktøy i diagnostikk og for å forstå menneskehjernen enn det som kanskje er tilfellet i dag, sier Marianne Fyhn.
Tverrfaglig forskning
Bevilgningen til DigiBrain-prosjektet kom fra Norges forskningsråds satsing Digitalt liv – konvergens for innovasjon, som skal bidra til at bioteknologer jobber skulder ved skulder med fysikere, matematikere, informatikere og ingeniører for å bringe frem nye innovasjoner fra bioteknologisk forskning.
Satsingen er den største i Forskningsrådets store program Bioteknologi for verdiskaping (BIOTEK2021). Det nasjonale Senteret for Digitalt liv er kjernen i satsingen, og 50 millioner vil gå til å drive dette. 200 millioner vil gå til seks forskningsprosjekter tilknyttet senteret og satsingen.
Senteret for Digitalt liv skal ledes fra NTNU, i tett samarbeid med universitetene i Oslo og Bergen. I tillegg vil NMBU og SINTEF være med som partnere i senteret fra oppstarten. Senteret vil bli ledet av professor Trygve Brautaset fra NTNU, mens professor og forskningsdekan Svein Stølen fra UiO vil lede styringsgruppen.
Beregninger tyder på at ca. 180 millioner europeere er rammet av sykdom relatert til hjernen, og at dette utløser svimlende 500 milliarder euro i helsekostnader. 1 av 3 rammes av hjernesykdom i løpet av livet, og ca. 30 prosent av alle helsekroner går til utgifter i forbindelse med hjernelidelser.
Mer informasjon:
- Forskningsrådets pressemelding om tildelingen
- CINPLAs hjemmeside
- Verdens beste doktoravhandling i 2005
