Image
Mann som holder seg til sideflesket

Overvekt er den nye folkesjukdomen. Foto: Pixabay

Muskelpumpe på tomgang gjev håp om nye legemiddel mot fedme

Ved å få musklane til å forbrenna overflødig energi, håpar forskarane å finna ei ny behandling mot overvekt og fedme, den nye folkesjukdomen.

Høgt blodtrykk, type 2 diabetes og hjerte-/karsjukdomar er blant dei vanlegaste konsekvensane av overvekt og fedme. Tilstanden kan òg gje psykiske belastingar som kan utvikla seg til psykiske lidingar.

Kostnadane for den enkelte pasient og for samfunnet som skal gje behandling, aukar i takt med auken i talet på overvektige i Noreg og i verda. Og det er langt mellom gode behandlingstilbod.

– Det beste er om pasienten endrar livsstil, med meir fysisk aktivitet, eit endra kosthald og vektreduksjon. Likevel er det kjend at mange har vanskar med å halda ved like slike endringar, og ender opp der dei var, seier stipendiat Abel Mengeste ved Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo.

Pumpe i skjelettmuskelen

– På den norske marknaden i dag finst det berre tre godkjende legemiddel mot fedme som alternativ til kirurgi, og ingen av dei er særleg effektive.

Saman med kollegane leitar Mengeste derfor etter nye måtar moglege framtidige legemiddel kan angripa problemet på. Dei ynskjer å utnytta den forbrenninga som skjer i skjelettmusklane.

– Desse musklane utgjer 45–55 prosent av kroppsvekta vår, og er eit viktig organ for omsetjinga av næringsstoff. Sjølv små endringar i forbrenninga her kan ha viktige konsekvensar for heile organismen, seier Mengeste.

Eit lovande punkt å angripa er SERCA, ei pumpe i skjelettmusklane som fraktar kalsium tilbake til lageret etter bruk.

Bremsa eller reversera vektauke

– Når vi spenner musklane, vert kalsium frakta ut frå kalsiumlageret i muskelen. Etter bruk, når muskelen slappar av, skal kalsiumet returnerast til lageret. Det er denne returen som er SERCA si oppgåve, forklarar Mengeste.

Abel Mengeste
– Sjølv små endringar i forbrenninga i skjelettmusklane kan ha viktige konsekvensar for heile organismen, seier Abel Mengeste. Foto: Adam R. Babinski/UiO

I denne prosessen brukar SERCA rein energi som vert produsert i forbrenninga av glukose og feittsyrer. Overvekt skjer jo fordi kroppen lagrar ubrukt energi som feitt, så dersom ein kan få SERCA til å bruka meir av den overflødige energien, kan det bidra til å bremsa eller reversera vektauken.

Forsøk på mus har vist at eit lite molekyl med namnet CDN1163 kan festa seg til SERCA, og få pumpa til å bruka meir energi, men utan å pumpa meir kalsium.

Unge, friske menn

– Dersom det hadde skjedd, ville kalsium blitt frigjort frå lageret igjen og muskelen ville blitt spent igjen. Så ville SERCA ha pumpa kalsiumet tilbake, og vi ville fått repeterande og slitsam samantrekning og avslapping av muskelen, forklarar Mengeste.

– Men dette molekylet får SERCA til å gå nærmast på tomgang, til å bruka energi utan å pumpa meir kalsium.

For å undersøkja om funna i museforsøka let seg overføra til menneske, tok forskarane prøvar frå musklane til unge, friske menn. Desse cellene vart dyrka i laboratoriet og behandla med CDN1163-molekylet.

– Vi behandla cellene i enten fire timar eller fem dagar, altså akutt eller kronisk. Så målte vi nivået av glukose og oljesyre, ei feittsyre vi brukte i forsøket. Dersom nivået var lågare enn vanleg, betydde det at meir av desse energikjeldene var brukt opp av SERCA. Og det stemte, forklarar Mengeste.

Nedbrytingsprodukt

Ikkje nok med det: Dei fann òg ein annan effekt av CDN1163 som kan lova godt for personar med type 2 diabetes og overvekt. Denne effekten heng saman med mitokondria, som ofte vert kalla cella sine kraftverk.

– CDN1163-molekylet auka kapasiteten til mitokondria. Kapasiteten eller aktiviteten til mitokondria er redusert hjå personar med fedme og type 2 diabetes. Dermed er det bra at CDN1163 aukar den mitokondrielle aktiviteten, seier Mengeste. 

– Det reduserte i tillegg nivået i musklane av visse lipidmetabolittar, altså nedbrytingsprodukt etter forbrenninga av feittstoff, seier Mengeste.

Høge nivå av desse nedbrytingsprodukta er knytt til høgare grad av insulinresistens. Insulin er hormonet som regulerer nivået av blodsukker. Når reguleringa fungerer dårlegare, som tilfellet er ved insulinresistens, klarar ikkje kroppen å halda blodsukkeret nede på eiga hand.

Meir potente løysingar

– Så når CDN1163-molekylet bidreg til å redusera nivået av desse lipidmetabolittane, kan det òg vera gunstig.

Mengeste understrekar at forskinga deira så langt ikkje inneber at nye legemiddel er like rundt hjørna.

– Vi har vist at SERCA er eit mogleg angrepspunkt, men det står att mykje forsking før vi veit om dette kan verta eit legemiddel. Til dømes er forskinga vår som sagt gjort i laboratoriet på celler frå unge, friske menn. Vi veit ikkje om det vil fungera på same måten i ein faktisk levande, overvektig kropp, seier han.

– Og sjølv om vi har vist effekten av CDN1163, er det ikkje sikkert at det er det molekylet som er det beste. Kanskje finst det meir potente løysingar der ute.

Den vitskaplege artikkelen

Mengeste m.fl.: The small molecule SERCA activator CDN1163 increases energy metabolism in human skeletal muscle cells. Current Research in Pharmacology and Drug Discovery, Volume 2, 2021